论医疗器械的临床评价

徐研偌 （原）上海市食品药品监督管理局医疗器械安全监管处 （上海 200444）

医疗器械在完成设计后，在上市前需要对设计是否满足预期用途进行确认，医疗器械预期用途是用于临床的，所以要用临床评价来实施医疗器械设计的确认。临床评价是与医疗器械有关的临床数据的评价及分析，应当按制造厂商的要求使用来证实器械的临床安全和有效性。

1.临床评价、临床证据、临床数据和临床试验

医疗器械产品是以临床应用为目的，所以要关注临床的安全、有效。主管在对产品做符合性评价时，是以医疗器械安全和性能的基本原则，对制造商提交的技术汇总文件进行评估。在技术汇总文件中一个重要的文件就是“临床证据”（Clinical evidence），“临床证据”是依据制造商“临床评价”(Clinical evaluation)后形成的报告以及其他相应证明文件而构成的，“临床评价”是由制造商在收集了“临床数据”(Clinical data)后，对产品是否满足预期的临床目的的分析和评价，“临床数据”可以来源于多个方面，依据相同的产品在上市后对其认知程度，可以在获得的文献资料中得到数据，也可以从相同产品临床使用的数据中得到，如果既没有文献资料也没有其他的方法得到足够的“临床数据”来证明产品的安全和有效，则需要做“临床试验”(Clinical investigation)来获得数据。

以上是在GHTF的指导文件中对“临床试验”、“临床数据”、“临床评价”和“临床证据”的定义和之间的关系*。可以用图1表示其中的关系。

图1.“临床试验”、“临床数据”、“临床评价”和“临床证据”之间的关系

这里“临床试验”和“临床评价”是二项活动，而“临床数据”和“临床证据”是二项活动后的分别的结果，在医疗器械评价系统中是对“临床证据”的评估。

在文献资料和临床实践的数据不足以证明医疗器械的安全和有效时，需要开展临床试验以获得数据。临床试验是对器械是否安全有效还未有定论的前提下进行的，除了有一定的风险以外，还需要按人类的伦理道德原则选择和实施“临床试验”，应该遵循“世界医学大会赫尔辛基宣言－人体医学研究的伦理准则”。“世界医学大会赫尔辛基宣言－人体医学研究的伦理准则”的医学研究基本原则（第12条）宣称“人体医学研究必须遵从普遍接受的科学原则，并基于对科学文献和相关资料的全面了解及充分的实验室实验和动物试验（如有必要）。”按伦理原则，如果在普遍接受的科学原则下，实验室以工程的方法能够证实器械的安全和有效，出于对动物的保护和人道，不应该进行人体的试验。反之，实验室的工程方法不能证实安全和有效，则需要通过动物试验，进而人体试验。例如美国FDA对电外科手术器械是通过动物试验来获得临床数据的。“为了支持针对特定医学适应症的电外科器械的许可，CDRH要求其在摘除人体（病灶）组织方面和等价器械放在一起比较临床研究器械的性能。行业建议设一个动物模型而不是人体组织，制定对此类器械性能测试的标准。CDRH同意接受来自于有效动物模型的数据。”

医疗器械临床数据的获得，应该首先从非临床试验的途径获得。当必须通过临床试验来获得数据时，那么对这试验的管理要求是非常严格并要按一定的规范（GCP）进行。“ISO14155《医疗器械对于受试者的临床试验要求》” 对“临床试验”的程序和形成临床报告的要求都有所规定。

2.当前医疗器械法规对“临床试验”与“临床评价”概念的混淆

《医疗器械监督管理条例》把需要对产品做符合性评价所提交的资料称为“临床试验资料”，相当于GHTF符合性评价系统的“临床证据”，《医疗器械注册管理办法》第十六条“申请第二类、第三类医疗器械注册，应当提交临床试验资料。”该“办法”的附件12《医疗器械注册临床试验资料分项规定》对所有的三类产品和大部分的二类产品，都要求做临床试验。《医疗器械临床试验规定》把试验分成“临床试用”和“临床验证”，而实际在执行中“临床试验”和“临床验证”没有本质的区别。

事实上很大部分医疗器械产品是可以在文献和资料中得到充分的临床数据，例如已经在骨科临床应用多年的钢板接骨技术、在放射诊断临床应用多年的X线诊断技术等等，而目前法规要求生产这些产品也同样需要作相当于“人体医学研究”的“临床试验”。也有一些产品的临床数据可以用工程的方法在实验室得到，如某输液装置需要满足临床定时定量输液的要求，而其所输药液的临床作用（或疗效）早有临床医学所证明（如“病人自控镇痛－PCA”）。可以在实验室用工程的方法证实器械是否能够安全和有效地满足临床的需要（如器械输出药液的瞬时流量和平均流量、加药按钮作用时的流量、药液输出间隔时间的限制等），实验室所得的数据与临床医学的输液要求（如PCA临床技术中允许的药液的瞬时流量和平均流量、每次加药的限量、加药间隔时间的限制等限量等等）可以构成充分的临床数据和临床证据，用非临床试验的数据来证实临床的效果。而目前法规要求和通常的做法是通过数十个“病人”使用这种装置输液的“临床试验”来获取“临床试验资料”，其实这样的“试验”也只不过证明了输液的过程（PCA临床技术的使用），而并不是证明这过程的作用或药物的疗效（并不能证明PCA的临床效果）。

把可以通过文献或实验室试验得到的临床数据弃置不用，而不加区分地要从“临床试验”来获取数据，这“过度的临床试验”是违背国际惯例的，也违背“赫尔辛基宣言”关于“基于对科学文献和相关资料的全面了解及充分的实验室实验”的伦理原则。

“临床数据”是临床使用医疗器械产生的安全有效信息。

“临床试验”是项活动，通过规范的活动获得临床数据。

“临床评价”也是项活动，通过对数据的分析和评价获得结论（评价报告）。

“临床证据”是将临床所评价依赖的数据和临床评价结论的汇集。

在申报上市的申请资料中，应该提交的是“临床证据”而不是“临床试验资料”，“临床试验”不是必须的，但“临床评价”都应该进行。

3.由于法规不明确引起的医疗器械临床试验乱象分析

在数学上要证明一个定理，需要充分必要条件，既充分又必要才可严谨地证明某个定律。要将通过“临床试验”得到的“临床数据”作为有效的临床证据，同样也是应该既充分又必要的。

当一些医疗器械没有相关的资料和文献、也不能用在实验室测得的数据来证实其临床意义（预期目的）时，“临床试验”是必要的，并且只有充分的临床数据才能证实其临床意义。如心血管药物支架需要足够的临床数据来证明其支架及抗血栓药物的长期作用；如当有人自称发明了“糖尿病治疗仪”，需要有足够的临床数据来证实其治疗的效果。这数据的充分性是在试验前由伦理委员会召集的临床专家，对方案中试验目的、评价标准、试验对象的范围和数量（考虑到统计意义），以及将收集数据的相关性、适用性等做出方案是否可行、对试验方案的充分性和必要性作论证，从而对临床方案做出评价和批准。在实施试验时应该严格执行规范（GCP）。

当前法规一方面，对医疗器械注册不管是否可以由其他的方法获得临床数据，一律规定注册医疗器械必须提交“临床试验资料”，形成了相当数量不必要的“临床试验”；另一方面，对“临床试验”没有严格和科学的规范要求，也形成一定量不充分的“临床试验”。这造成了目前“临床试验过度和试验不足”的现状，如骨科的内固定器材和X线机诊断设备等医疗器械，无谓地做“临床试验”，大量与已上市的器械实质等同的器械，也需要做“临床试验”。无谓的试验或过度的临床试验除了给企业带来不必要的经济负担以外，也给“临床试验”的科学性和严肃性造成负面影响，这更应引起管理者的重视。

同时，一些医疗器械产品虽符合当前临床试验法规的要求，经过“临床试验”，但临床的数据显然是很不充分的。如在医学上没有任何理论和实践可以证明其医疗效果的“糖尿病治疗仪”、“高血压降压仪”等，居然不可思议地被批准上市。“临床试验”的不充分一方面，带来医疗器械的不安全；另一方面，对做出符合性评价的主管部门来说，承受了极大的责任风险。

医疗器械在临床上的作用，不管是用于诊断还是治疗，其主要作用往往是物理作用，不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得的，在试验方案、数据采集和临床统计方面都与有药理、免疫学或代谢手段的药品作用是不一样的，生搬硬套药品临床试验的方法、临床统计的方法是不科学的。以美国FDA对输液泵申请资料指南与国家食品药品监管局医疗器械技术审评中心发布的指导原则来对比，FDA考虑到输液泵人为操作会影响其安全性，“建议您对输液泵进行临床评价，以评价设备性能、可能的使用错误和其他人为因素，适当时临床评价应寻求用户使用泵时的感知困难有关的信息。”（对行业和FDA员工

4.学习研究国外法规和修订当前法规的建议

的指南 产品全寿命周期：输液泵–上市前通告[510(k)]申请提交资料 指南草案）。FDA临床评价的目的和内容与我们当前在注册中要求的临床试验有本质的不同，我们目前要求通过“临床试验”获得数据，用以证明使用输液泵的输液效果（其实是所输药液的药理效果），用临床统计的方法求得其所谓的“优效性”、“非劣效性”和“等效性”，其实输液泵的性能在产品标准中有要求（输液的精度和可靠性），用工程的方法做产品泵输液精度的检测已经回答了器械的“优效性”或“非劣效性”，不是通过人体试验来证明的。显然目前要求临床试验所指的有效性是以“疗效”为判断依据的，输液泵输液对于患者的“疗效”主要是取决于所输的药物，输液泵仅完成了准确、安全输液的功能。以药的效果(等效性、优效性、非劣效性)来判定泵的效果，好比“某个人吃饭后以是否吃饱来判断所用的餐具是否合格”同样的逻辑混乱和可笑。

医疗器械全球协调组织（GHTF）是一个非官方性国际协调组织，其代表来自医疗器械的主管当局和行业协会。GHTF为鼓励全球医疗器械管理水平的趋同，制订了一系列非约束性的指导性文件。 GHTF发布的“临床证据—主要定义和概念”（SG5(PD)N1R7）有助于我们对一些概念的理解。

在我国医疗器械法制化进程中，《医疗器械监督管理条例》的修订中也已经考虑了当前临床试验规定不科学的一面，在修订稿（2010年国务院法制办公布的条例修订征求意见稿）第十八条对免于临床试验做出规定，但对“临床评价”却没有任何的要求。在申请注册时“免于临床试验”的医疗器械是否“临床证据”也不需要了，这些没有明确的说法。也没有对“临床试验”、“临床数据”、“临床评价”和“临床证据”严格定义并理清之间的关系。

事实上在行业内，除了生产企业外，无论是监管部门还是技术审评部门也都在重新认识注册审评中对临床评价的要求，最近发布的几个技术审评指导原则都一改以前的做法，如“超声诊断设备指导原则”对临床资料的要求，“考虑国际上通行的监管手段，在有充分证据证明设备的安全性和有效性条件下可免除部分设备的上市临床试验要求。考虑到影像型超声诊断设备自身的特点，对于满足相应条件的情况可减免临床试验。”在附录II具体要求中说明一方面可以免除试验，另一方面需要提交相应的资料。这些做法是符合科学监管的。再如审评中心最近发布的“输注器具指导原则”，对临床试验样本量的确定是这样要求的：“样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要疗效（或安全性）评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的计算公式及其出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。根据下列五个方面确定所需要的样本含量，即（1）拟采取的试验设计类型（常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计）；（2）拟采取的比较类型[常分为差异性检验（又分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验]。”对临床试验样本量的确定等都避免了以前教条的做法，但这些做法需要在法律的框架下执行。《医疗器械监督管理条例》的修订，包括对临床评价要求的修订已刻不容缓。期待修订中能够正确认识到临床评价在注册审评中的作用，使正确、科学的临床评价为医疗器械安全有效的评估起到真正的作用。

参考资料

[1]GHTTF/SG1/N41:2005《Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices》

[2]GHTF/SG1/NO11:2008《Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED)》

[3]GHTTF/ SG5(PD)N1R7《Clinical Evidence– Key Def i nitions and Concepts》

[4]徐研偌：《医疗器械临床试验的充分性和必要性》（中国医疗器械杂志2006年第6期）

[5]徐研偌：《论医疗器械评价（注册审查）的系统性》（中国医疗器械信息2011年第六期）

[6]徐研偌：《论医疗器械标准在评价系统中的作用》（中国医疗器械信息2011年第七期）