替吉奥联合草酸铂治疗胃癌52例

罗 聪，应杰儿，朱利明

草酸铂是目前胃癌化疗及胃癌体外药敏实验最常选用的经典药物之一。其抗肿瘤的毒性和有效性得到肯定[1]。草酸铂与5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙（CF）联用的mFOLFOX6方案，在治疗晚期胃癌中，疗效明确。但其耐药性和毒副作用（对神经、消化道和骨髓的抑制）的产生，降低了实际疗效，甚至导致化疗的失败。且mFOLFOX6方案中5-FU持续静脉滴注的给药方式，虽然疗效较5-FU静脉推注好，但静脉泵的应用，给患者带来不便。我们从2008年6月—2010年12月采用口服替吉奥胶囊（主要成分替加氟、奥替拉西钾以及吉美嘧啶）联合草酸铂治疗胃癌，给药更为方便，疗效显著提高。

1 资料和方法

1.1 一般资料 104例胃癌为病理组织学和细胞学确诊，男54例，女50例；年龄33～56岁，平均49岁。其中初治90例，复治14例，后者均在1个月内未进行任何抗肿瘤治疗。病理类型：未分化腺癌15例，低分化腺癌52例，乳头状腺癌13例，管状腺癌6例，粘液腺癌9例，印戒细胞癌8例，鳞癌1例。其中肝转移26例，肺转移37例，腹腔转移8例，骨转移1例，卵巢转移3例。两组患者在性别、年龄、病程、病理类型、先前手术方法等有较好的均一性。均行肝肾功能、凝血功能、血常规、心电图、上腹部CT平扫加增强检查。均符合以下标准：⑴既往未接受化疗，近3个月内未接受放疗；⑵无明显肝肾功能障碍和心电图异常，无颅内转移证据；⑶预计生存期大于3个月；⑷没有第二原发肿瘤；⑸Kps评分大于70分。

1.2 治疗方法 以治疗时间先后为序，抽取随机号，依据随机号的单号及双号随机分为两组。对照组52例，采用5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙加草酸铂方案化疗(mFOLFOX6方案)：即奥沙利铂 85 mg/m2，第1 d，静脉滴注；亚叶酸钙 400 mg/m2，第1 d，静脉滴注；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2，第1 d，静脉注射；5-氟尿嘧啶 600 mg/m2，第1～2 d，持续静脉滴注 46 h；14 d为1个周期。至少治疗3个周期。预防性给予托烷司琼、地塞米松、胃复安止吐治疗。如前一个周期化疗出现III度或以上不良反应，下周期化疗药物均减量25%后继续。治疗组52例，采用替吉奥胶囊加草酸铂方案(SOX方案)化疗：替吉奥胶囊面积小于1.25 m2者剂量40 mg/次，体表面积1.25～1.5 m2者剂量 50 mg/次，体表面积大于1.5 m2者剂量60 mg/次，均每日2次，于早晚餐后各1次，连服14 d、停药7 d为1个周期。对照组采用方案治疗，两组治疗后1个半月（治疗组2个疗程后，对照组3个疗程后）进行疗效评价。

1.3 观察指标 每次化疗前进行ECOG PS评分、血常规、肝肾功能、胸部X线片或CT和腹部B超检查，化疗期间每周查血常规至少1次。疗程结束后对其近期有效率、临床受益反应、肿瘤进展时间（time to progression,TTP）、生存率、毒副反应及生存质量进行评价。

1.4 疗效和毒性评定标准 根据最新制定的“新的实体瘤疗效评价标准”[2]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR统计有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。至少完成2个周期后评价疗效，否则仅评价不良反应。完全缓解或病情稳定者，4周复查影像学检查。如在症状缓解后再次加重，则及时复查。不良反应按WHO标准分为0～Ⅳ级。TTP为患者入选治疗开始至病灶出现进展或死亡的时间。中位生存期（median survival time,MST）表示恰好有50%的研究对象个体尚存活的时间。1年生存率指经过1年时段仍然存活的研究对象个体的百分率。生活质量参照Kamofsky评分标准[3]拟定，治疗后较治疗前增加值≥10分以上者为升高，增减在10分以內者为稳定，较治疗前减少值>10分者为减退。生活质量包括行为状态评分、体重、治疗前后食欲变化(治疗前和每周期治疗后填写生活质量调查问卷)。

1.5 统计分析 所有数据使用SPSS 12.0统计软件。两组间差异比较计数资料χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析 两组治疗后1个半月（治疗组2个疗程后，对照组3个疗程后）进行疗效评价。治疗组6例CR，27例PR，10例SD，9例PD，CR+PR 63.46%，DCR 82.69%。对照组单用草酸铂3例CR，19例PR，14例 SD，16例 PD，RR 42.31%，疾病控制率69.23%。治疗组与对照组RR相比具有显著性差异（χ2=4.669，P=0.031），DCR之间有显著性差异（χ2=2.580，P=0.018）。

2.2 生存情况 治疗组MST 10.1个月（8.3～12.6个月），疾病进展时间为7.6个月，1年生存率51.49%。对照组MST 8.9个月（6.9～12个月）,疾病进展时间为5.2个月，1年生存率41.47%。与对照组相比，治疗组生存状况优于对照组（P＜0.05）。

2.3 生活质量 治疗前后卡氏评分改善、稳定、下降的患者，治疗组分别为14例、28例、10例，对照组分别为11例、22例、19例，治疗组改善和稳定的患者显著高于对照组（P＜0.05）。

2.4 不良反应 治疗组和对照组主要毒性反应为骨髓抑制和消化道毒性、外周神经毒性和肝功能损害。骨髓抑制较常见，白细胞，血小板和粒细胞降低在治疗组以Ⅰ～Ⅱ为主，而在对照组以Ⅲ～Ⅳ为主。治疗组骨髓抑制明显低于对照组（P＜0.01）。胃肠道反应（恶心、呕吐和腹泻发生率两组有显著性差异（P＜0.05）。可逆性周围神经不良、手足综合征、肝功能异常以及口腔黏膜炎等不良事件发生率两组没有显著性差异＞（P＞0.05）。见表1。

表1 两组胃癌患者化疗后毒副作用比较（n,%）

3 讨论

胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，现居恶性肿瘤死因第3位。50%以上的患者确诊时已出现远处转移，而无法行根治性手术切除。能够行胃癌根治术的患者，也有约50%以上在5年内出现原位复发及远处转移。化疗为主的综合治疗成为晚期胃癌的重要治疗手段。胃癌治疗目前无公认的标准疗法，美国和欧洲最常用的化疗方案为5-FU加草酸铂疗法。5-FU是一嘧啶类抗癌药物，对消化道肿瘤及其他实体瘤有良好的疗效，在肿瘤化疗中占有重要地位。但极易被正常器官和组织产生的二氢嘧啶脱氢酶快速降解（达85%以上）而失活[4]。

替吉奥胶囊作为一种新型的氟尿嘧啶类口服抗癌药，则完全克服了这一缺点，其口服后吸收迅速。替吉奥胶囊是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾以1∶0.4∶1的摩尔比组成的复方制剂，其中替加氟是5-FU的衍生物，口服吸收经肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统作用转化为5-FU发挥抗癌作用[5]。吉美嘧啶能够抑制二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来氟尿嘧啶的分解代谢，有助于长时间维持血中和肿瘤组织中氟尿嘧啶的有效浓度，从而取得与氟尿嘧啶持续静脉滴注类似的效果。奥替拉西钾能够阻断5-FU的磷酸化，口服给药后，在胃肠组织中有很高的分布浓度，从而影响5-FU在胃肠道的分布，进而减轻5-FU的毒性。目前，替吉奥胶囊在消化系统肿瘤中的疗效和安全性已在国内外得到证实[6-7]，我们希望探讨替吉奥在中国晚期胃癌中的使用经验。

在临床研究中，我们用替吉奥胶囊加草酸铂代替了经典的5-FU加草酸铂方案，临床结果证实，治疗胃癌的有效率和疾病控制率明显优于5-FU加草酸铂方案，有效率达到63.46%，疾病控制率为82.69%。同时该方案明显降低了胃肠道不良反应，并且口服替吉奥胶囊较5-FU静脉泵持续化疗的给药方式更方便。

[1]Shouji Shimoyama.Pharmacogenetics of fluoropyrimidine and oxali⁃platin.A future application of gastric cancer treatment[J].J Gas⁃troen Hepatol,2009,24(6):970-981.

[2]Shanbhogue AK,Karnad AB,Prasad SR.Tumor response evalua⁃tion in oncology:current update[J].J Comput Assist Tomogr.2010,34(4):479.

[3]Liem BJ,Holland JM,Kang MY,et al.Kamofsky performance sta⁃tus assessment resident versus at tending.J Cancer Educ,2002,17(3):138-141.

[4]Malet-Martino M,Martino R.Clinical studies of three oral pro⁃drugs of 5-fluorouracil(capecitabine,UFT,S-1):a review[J].On⁃cologist,2002;7(4):288.

[5]Tanaka F,Fukuse T,Wada H,Fukushima M.The history,mecha⁃nism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemothera⁃peutic agents[J].Curr Pharm Biotechnol,2000,1(2):137.

[6]Koizumi W,Narahara H,Hara T,et al.S-1 plus oxaliplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIR⁃ITS trial):a phase III trial[J].Lancet Oncol,2008,9(3):215.

[7]Lee SS,Jeung HC,Chung HC,et al.A pilot study of S-1 plus ox⁃aliplatin versus 5-fluorouracil plus oxaliplatin for postoperative chemotherapy in histological stage IIIB-IV(M0)gastric cancer[J].Invest New Drugs,2010 Aug 24(published on line).