简述氟西汀与抗精神病药的相互作用

2011-08-15赵仁珍陈福新

四川精神卫生 2011年3期

赵仁珍陈福新

氟西汀(fluoxetine)是一种选择性5—羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。1988 年在美国上市，经2 年的临床应用，已成为抗抑郁药的一线药，1995 年在国内上市后，临床上广泛应用，常用于成人抑郁症、强迫症、神经性贪食症、惊恐症等，还应用于精神分裂症伴抑郁或强迫症状、精神分裂症的阴性症状等，随着其临床应用的日趋广泛，与抗精神病药物联用的机率越来越高，他们之间的药物相互作用应引起临床工作者的高度重视。现简述于后。

1 氟西汀的药动学性质

氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，进食不影响其生物利用度。吸收后与血浆蛋白大量结合，分布广泛。服药数周后达到稳态血浆浓度。氟西汀基本由肝脏代谢，氟西汀在肝脏由细胞色素P450 酶进行氧化代谢，现已知N-去甲基代谢是主要代谢途径，其次为O-脱烷基代谢，体内和体外研究表明，CYP2C19 和CYP2C9 是催化氟西汀N-去甲基代谢的主要CYP 酶，而CYP2C19 和CYP3A4 是催化O-脱烷基代谢的主要CYP 酶，多态性CYP2C19 对氟西汀代谢作用均呈底物剂量依赖性和基因剂量效应［1］。通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀，氟西汀的消除半衰期为4～6天，去甲氟西汀则为4～16 天。主要是经肾脏排泄。由于可分泌至母乳，孕妇及哺乳期妇女应慎用。

氟西汀与抗精神病药物的相互作用主要不是担心抗精神病药物影响氟西汀的血浓度，因为氟西汀的治疗指数宽，而是担心氟西汀影响抗精神病药的血浓度。氟西汀重度抑制2D6 酶，中度抑制2C9 酶，轻～中度抑制3A4 和2C19 酶，轻度抑制1A2 酶，势必会抑制通过上述CYP 酶代谢的抗精神病药物，使其血药浓度升高，增加抗精神病药物的不良反应。

2 与抗精神病药的相互作用

2.1 与氯丙嗪联用［2］对伴有精神病性症状的重度抑郁症，氟西汀与氯丙嗪等抗精神病药物联用可能有效，合用效果与TCA 加用抗精神病药物相似，且氟西汀不良反应少，病人更易接受。不过，氟西汀有抑制细胞色素与P450IID6 的催化代谢作用，与抗精神病药物联用会干扰后者的代谢，使其血药浓度升高。因此，氯丙嗪联用氟西汀时需适当减小剂量，注意药物之间的相互作用。

2.2 与喹硫平联用喹硫平主要经3A4 酶代谢，次主要经2D6 酶代谢，氟西汀重度抑制2D6 酶代谢，轻～中度抑郁3A4 酶代谢，从而轻度抑制喹硫平代谢，但实际上，氟西汀只是无统计意义的增加喹硫平曲线下面积12%，增加喹硫平达峰浓度26%［3］。

2.3 与奥氮平联用奥氮平主要经1A2 酶代谢:次主要经2D6、2C19 和2C9 酶代谢，次要经3A4 酶代谢，氟西汀重度抑制2D6 酶，中度抑制2C9 酶，轻～中度抑制3A4 和2C19 酶，轻度抑制1A2 酶，从而抑制奥氮平代谢，理论上增加奥氮平血浓度，但实际上氟西汀很少能增加奥氮平血浓度(升幅在20%以内)［3］。因为奥氮平还主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，而氟西汀则不抑制该途径。

刘氏等［4］将以阴性症状为主的精神分裂症患者，随机分为奥氮平合用氟西汀32 例和单用奥氮平组30 例，两组均以PANSS 减分情况评定疗效，TESS 评定药物不良反应，共观察8 周。结果显示，奥氮平合用氟西汀组与单用奥氮平组治疗精神分裂症的有效率为90.63%和73.33%(P ＞0.05)，显效率为75.00%和40.00%(P ＜0.01);PANSS 总分减分及PANSS 阴性因子分减分在第2、4、8 周末奥氮平合用氟西汀组均优于单用奥氮平组(P ＜0.05 或0.01)。作者认为，奥氮平联合氟西汀治疗能明显改善精神分裂症的阴性症状，且安全性好。

王氏等［5］将74 例难治性抑郁症患者随机分为2 组，研究组在氟西汀(20mg/d)治疗的同时合并奥氮平(5～10mg/d)，对照组仅用氟西汀(20mg/d)治疗，两组经4 周的持续治疗观察，于入组前及入组后第1.2.4 周末分别用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及TESS 进行评定。结果两组在治疗后第2、4 周末，HAMD、HAMA 总分及减分率的差异有统计学意义，两组间有效率的差异也有统计学意义。研究组和对照组发生不良反应分别为48.5%和38.9%，差异无统计学意义。提示小剂量奥氮平在难治性抑郁症的治疗中有增效作用，优于单用氟西汀，且安全性较好，可作为治疗难治性抑郁症的一个备选方案。李鹤展等［6］采用双盲对照研究，将52 例诊断为难治性抑郁症的患者随机分为两组，一组采用氟西汀治疗，一组采用氟西汀合并奥氮平治疗，分别在治疗后第2、4、6、8 周末采用HAMD 和临床总体印象量表(CGI)评定，同时采用Asberg 抗抑郁剂不良反应量表评定两组的不良反应。结果显示氟西汀联合奥氮平治疗难治性抑郁症的疗效要明显优于单用氟西汀(P ＜0.05)，药物不良反应两组间无明显差异(P ＞0.05)。作者认为氟西汀联合奥氮平治疗难治性抑郁症的疗效要明显优于单用氟西汀(P ＜0.05)，药物不良反应两组间无明显差异(P ＜0.05)。马氏等［7］将符合CCMD-3 诊断标准44 例抑郁症随机分为两组，研究组给予氟西汀联合奥氮平治疗，对照组则单用氟西汀，氟西汀剂量20mg/d，奥氮平25mg/d，疗程6 周。采用汉密顿抑郁量表(HAMD)及TESS 评定疗效及不良反应。经6 周治疗后，研究组显效率为86.4%，对照组59.1%，两组相比，差异有显著性(P ＜0.05)，两组间HAMD减分率第2、4、6 周末比较均有显著性差异(P ＜0.05～0.01)，TESS 各周差异无显著性(P ＞0.05)，研究组治疗抑郁症的疗效优于对照组，且不增加不良反应。

2.4 与氯氮平联用任显峰等［8］将符合CCMD-3 的78 例慢性精神分裂症患者随机分为研究组(氯氮平联合氟西汀组)和对照组(单用氯氮平组)，采用阳性症状和阴性症状量表(PANSS)、阴性症状量表(SANS)和治疗时出现的症状量表(TESS)分别于治疗前、治疗后4、8、12 周末进行疗效及不良反应评定。结果显示治疗8 周后研究组PANSS 总分、阴性因子分、SANS 总分及分量表分均比治疗前明显下降，且阴性因子分显著低于对照组;治疗后4、8 周及12 周末TESS 评分，研究组低于对照组，且治疗后低于治疗前，比较均有显著性差异。吴慧洁［9］给60 例长期住院阴性症状明显的精神分裂症患者，分别接受氯氮平合并氟西汀个和单用氯氮平治疗，疗程8 周，用BPRS、SANS、TESS 评定疗效及不良反应，结果显示氯氮平合并氟西汀组在治疗后4、8 周SANS 评分较治疗前差异均有显著性(P ＜0.01)，氯氮平组在治疗后8 周SANS 评分与治疗前比较差异也有显著性(P ＜0.05)，两组在治疗后4、8 周时，SANS 减分均数比较差异有显著性(P ＜0.01)。作者认为，氯氮平合并氟西汀能明显改善慢性精神分裂症的阴性症状，且不良反应较少，氯氮平合并氟西汀对阴性症状的改善优于单用氯氮平，起效时间快。

氯氮平主要经1A2 酶代谢，次主要经3A4 和2C19 酶代谢，次要经2D6 和2C9 酶代谢，氟西汀重度抑制2D6 酶、中度抑制2C9 酶，轻～中度抑制3A4 和2C19 酶，轻度抑制1A2酶，增加氯氮平血浓度50%～100%［2］.因此，二者联用时应注意监测氯氮平的血药浓度，以免出现氯氮平中毒。

2.5 与利培酮联用李氏等［10］随机将67 例抑郁症患者分为两组，分别给予氟西汀与氟西汀合并利培酮治疗6 周，以汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(NAMA)评定疗效，以TESS 评定不良反应，结果两组间HAMD 和HAMA 于治疗后第1、2、6 周末减分率比较均有显著性差异，TESS 各组差异不明显，作者认为利培酮合并氟西汀治疗抑郁症不仅疗效好，起效快，且无不良反应，耐受性好。李氏等［11］对34 例难治性抑郁症给予抗抑郁药与小剂量利培酮合并治疗4 周，结果发现抗抑郁药合并小剂量利培酮治疗难治性抑郁症可能是安全可行的方法之一，起效快。

不过，利培酮为CYP450 代谢的药物，利培酮80%的经2D6 酶代谢，20% 的经3A4 酶代谢，氟西汀有抑制CYP450IID6 催化代谢的作用，重度抑制2D6 酶，轻～中度3A4 酶，从而抑制利培酮代谢，两者合用会影响利培酮的清除率与半衰期，使血药浓度升高。合用时需适当减小药物剂量，注意药物的相互作用。

2.6 与阿立哌唑联用陈氏等［12］将56 例难治性抑郁症患者随机分为两组，分别给予阿立哌唑合并氟西汀(合用组)与单用氟西汀(单用组)治疗12 周，以汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评定临床疗效，以治疗中出现的症状量表(TESS)和相关检查评定不良反应。结果治疗结束时两组HAMD 和HAMA 的评分均显着降低，以合用组疗效显著且起效快。结论:阿立哌唑合并氟西汀治疗难治性抑郁症的疗效优于单用氟西汀，且耐受性好。林氏等［13］将81 例抑郁症患者随机分为两组，研究组氟西汀联合阿立哌唑，对照组单用氟西汀，疗程8 周。于治疗前及治疗1、2、4、6、8 周末采用汉密顿抑郁量表、临床总体印象量表评定临床疗效，TESS 评定不良反应。结果，治疗8 周末研究组有效率为72.5%，对照组为50%，研究组显著高于对照组(χ2=4.168，P ＜0.05)。研究组治疗第1 周末汉密顿抑郁量表总分、阻滞、睡眠障碍因子分，第2、4 周末总分及阻滞、焦虑、睡眠障碍、认知障碍因子分，第6、8 周末总分及阻滞、焦虑因子分均显著低于对照组(P ＜0.05 或0.01)。治疗后临床总体印象量表病情严重程度、疗效总评、疗效指数因子评分均显著低于对照组(P ＜0.05)。两组不良反应均轻微，TESS 评分均无显著性差异(P ＞0.05)。结论:氟西汀联合阿立哌唑治疗抑郁症较单用氟西汀起效快，改善患者的阻滞、焦虑情绪、睡眠、认知障碍更为明显，总体疗效更为显著，且末加重不良反应，安全性高、依从性好。

氟西汀重度抑制2D6 酶、中度抑制2C9 酶，轻～中度抑制3A4 和2C19 酶，轻度抑制1A2，CYP3A4 和CYP2D6 参与阿立哌唑的代谢，氟西汀是CYP2D6 的抑制剂，可抑制阿立哌唑清除，使其血药浓度升高。临床联用时，应注意监测阿立哌唑的血药浓度，适当减小药物剂量，注意药物的相互作用。

2.7 与齐拉西酮联用齐拉西酮主要经醛氧化酶代谢，1/3的经3A4 酶代谢，氟西汀和去甲氟西汀轻～中度抑制3A4酶，理论上抑制齐拉西酮的代谢，增加其血药浓度，临床联用时应注意观察药物相互作用。

2.8 与舒必利联用童氏等［14］将符合CCMD-3 精神分裂症诊断标准，属于首发或复发病例，具有精神运动性抑制现象，或紧张恐惧、情绪低落等抑郁体验，BPRS 评分≥40 分，HAMD 评分≥24 分，且符合舒必利为主要药物治疗指征的门诊患者，在常规使用舒必利基础上随机分为加用氟西汀(20)mg/d 和未加用氟西汀进行分组治疗。结果:两组舒必利【728.6 ±159.7)mg 和(776.8 ±228.5)mg】及合并小剂量其他抗精神病药物改善睡眠的基础上，联用组(合并氟西汀20mg/d)6 周时较对照组显示了更好的显效率(95.2%和70%，经Ridit 分析，u=2.15 ＞1.96，P ＜0.05)，治疗中无恶化病例，经BPRS 和HAMD 量表评分也显示不论是精神症状，还是抑郁症都在治疗2～4 周后改善更为明显(P ＜0.05～0.01)。不良反应中两组基本相似，但联用组心慌、不安却显著减少(P ＜0.05)。结论:伴有抑郁症状的精神分裂症若早期使用抗抑郁药后，不论是精神症状，还是抑郁症状都较未加用氟西汀组改善更为明显，并能更快恢复家庭或社会功能。

舒必利不抑制也不激动细胞色素P450、1A2 酶、2C9 酶、2CI9 酶、2D6 酶、3A4 酶，故不影响经这些酶代谢的药物浓度［15］。

2.9 与氟哌啶醇联用氟哌啶醇次主要经1A2 酶、主要经2D6 和3A4 酶代谢，氟西汀轻度抑制1A2 酶，重度抑制2D6酶，轻～中度抑制3A4 酶，从而抑制氟哌啶醇代谢，显著增加氟哌啶醇血浓度，有可能引起锥体外系反应和精神运动性操作损害。

2.10 与氟奋乃静联用氟奋乃静主要经1A2 和2D6 酶代谢，氟西汀轻度抑制1A2 酶，重度抑制2D6 酶，从而抑制氟奋乃静代谢，显著增加氟奋乃静血浓度，有可能引起锥体外系反应和精神运动性操作损害。

1 刘昭前，莫玮，王丹，等.氟西汀氧化代谢酶的鉴定及临床个体化给药剂量［J］，中国组织工程研究与临床康复，2002，6(24):91.

2 陈福新.氟西汀的药物相互作用(综述)［J］.临床精神医学杂志［J］1998，8(6):361～362.

3 汪春运.不典型抗精神病药物的相互作用［J］.四川精神卫生，，2010，23(3):181～185.

4 刘微波，禹华良，李惠春.奥氮平联合氟西汀治疗精神分裂症阴性症状的对照研究［J］.浙江医学，2006，(4):21～23.

5 王彬，胡峻梅，李宝花.氟西汀合并奥氮平治疗难治性抑郁症对照研究［J］.山东医学杂志，2006，2(1):12～14.

6 李鹤展，张亚林，张迎黎，等，氟西汀合并奥氮平治疗性抑郁症的双盲对照研究［J］.山东精神医学，2006，2(1):10～11.

7 马建东，朱性霞，郑华.氟西汀联合奥氮平治疗抑郁症临床疗效的对照研究［J］.中国民康医学，2004，7(1):4～5.

8 任显峰，郑素娟，马召红.氯氮平合并氟西汀治疗慢性精神分裂症阴性症状的对照研究［J］.中国民康医学，2004，7(1):6～8.

9 吴慧洁.氯氮平合并氟西汀治疗慢性精神分裂症阴性症状的对照研究［J］.山东精神医学，2005，2(1):45～47.