肠外营养相关肝损害的发病机制及治疗进展

胥子玮，李幼生

(南京军区南京总医院，南京大学医学院临床学院，江苏南京210002)

肠衰竭患者由于小肠无法吸收足量的营养物质、液体及电解质，进而出现吸收障碍，电解质及代谢障碍与进行性的营养不良，因此不得不部分或全部依赖肠外营养(parenteral nutrition，PN)以维持机体能量及正常的生理需求。20世纪60年代以来，全肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)逐渐运用于临床并取得了显著疗效。然而长期PN尤其TPN往往伴随感染及肝功能损害等致命并发症。PN相关的胆汁淤积及肝功能异常通常称为肠外营养相关的肝损害(parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD)，或者肠衰竭相关肝损害(intestinal failureassociated liver disease，IFALD)，PNALD 在长期肠外营养患者中广泛存在[1]。婴幼儿患者主要表现为小叶中心胆汁淤积，而成人则更多以肝脂肪变性为主[2]，并且在恢复肠道喂养前逐渐加重。目前普遍认为PNALD的病因是多因素的，近期研究表明脂质中的植物甾醇与PNALD的形成关系密切，早期恢复肠道喂养，减少PN中脂质用量，使用添加谷氨酰胺或鱼油即富含ω-3多不饱和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs)的 PN 都是预防、治疗PNALD的有效措施。以下简要综述PNALD的可能发病机制及目前对PNALD的治疗进展。

1 病因及发病机制

PNALD的病因较复杂，多认为与胆汁酸肝肠循环的破坏，细菌增殖、易位，缺乏肠道食物刺激及肝门脉血流减少等因素有关，而PN使用时间、PN中脂质用量及患者剩余小肠长度可能才是影响PNALD的重要因素[3]。

1.1 脂质 长期PN患者胆汁淤积的发生与豆油脂肪乳剂量呈正相关[4]，血清胆红素随着脂质用量减少或者PN停止而下降，这说明PN中脂质是PNALD发病的重要因素。一方面，脂质提供大量能量，高能量本身就是PNALD的危险因素之一。通常PN中脂质主要为豆油脂肪乳，无论其中富含的ω-6多不饱和脂肪酸(omega-6 polyunsaturated fatty acids，ω-6PUFAs)还是其代谢促炎产物花生四烯酸都可能与PNALD的形成有关。另一方面，豆油脂肪乳还含有一定量的植物甾醇(主要是β-谷固醇，油菜甾醇以及豆甾醇)。早在十几年前，一些研究显示婴幼儿PNALD患者血清植物甾醇水平明显升高;减少脂质用量后血清植物甾醇及胆红素水平相应降低;动物实验发现静脉给予植物甾醇后，小猪血清胆汁酸升高，胆汁流减少，形成胆汁淤积，而给予鱼油脂肪乳则能维持正常胆汁流及转氨酶水平[5]。这些研究似乎显示PN中的植物甾醇与PNALD之间有着某种联系。

法尼酯衍生物 X受体(farnesoid X receptor，FXR)是配体活化的核受体超家族的成员，做为核受体网络中的胆汁感受器，它调整并维持胆汁酸及脂质代谢内稳态[5]：①通过抑制钠依赖牛磺胆酸共转运体(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP)减少肝窦胆汁酸摄入;②通过抑制胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7 alpha-hydroxylase，CYP7A1)基因的表达减少胆汁酸合成;③通过上调胆汁酸盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)和有机溶质转运蛋白(organic solute transporter Ostα-Ostβ，OSTα/β)基因的表达以增加肝内胆汁酸的分泌。另两项研究发现FXR基因敲除后小鼠肝脏更易受到胆汁酸的损害;给予大鼠FXR激动剂能有效防止胆汁淤积的发生[5]。这些都说明FXR在维持肝内正常胆汁酸水平中起到十分重要的作用。

近年来，体外研究表明植物甾醇中的豆甾醇可拮抗 FXR 靶基因(如 BSEP，FGF-19，OSTα/β)[5]，影响重要的胆汁酸内稳态蛋白的表达，使肝细胞无法耐受过量胆汁酸的损害。因此，植物固醇可能通过调节胆汁酸转运蛋白及核受体来参与PNALD的形成。

1.2 感染 TPN一般需中心静脉置管支持，而疾病本身以及置管技术往往增加感染的发生。大多数研究者认为感染，尤其G菌感染与PNALD关系密切，这可能与感染引起的内毒素血症有关。肝脏微环境中的内毒素一方面可以刺激Kupffer细胞的Toll样受体释放促炎细胞因子，另一方面直接刺激肝星形细胞释放炎症趋化因子及细胞粘附分子，进一步导致肝脏炎症及纤维化[6]。而这些细胞因子通过影响NTCP及BSEP[1]，导致胆汁内稳态的破坏，形成胆汁淤积。

1.3 饮食 食物或者肠内营养能够刺激胆汁分泌，而婴幼儿 PNALD主要以胆汁淤积为主，因此PNALD可能与肠道缺少食物刺激，胆囊收缩素分泌减少有关。TPN患者胃肠道激素(胆囊收缩素、多肽YY、胃泌素等)较经口饮食者有明显减少，而这些激素大多与收缩胆囊，刺激胆汁分泌有关，这也是PNALD患者伴有胆囊张力增大的原因之一。另外，缺少食物刺激常影响肠道分泌、运动以及肠黏膜屏障功能，进而引起肠道细菌增殖、易位，而感染本身也是形成PNALD的重要因素，同时也会进一步减弱肠道蠕动，形成恶性循环。

1.4 营养物缺乏 ①肉毒碱是转运长链脂肪酸至线粒体内进行氧化反应的必需物质[7]。有报道称TPN患者存在肉毒碱缺乏。一方面TPN中并未常规添加肉毒碱，另一方面新生儿赖氨酸和甲硫氨酸转换成肉毒碱这一代谢途径不成熟可导致肉毒碱缺乏。而肉毒碱缺乏症患者可以观察到肝脏脂肪变性。但是也有人认为TPN导致的肉毒碱缺乏并非真正的肉毒碱缺乏症，且补充肉毒碱并未见PNALD患者肝脏生化指标及病理改善[8]。②胆碱也是肝脏转硫途径中的产物之一，TPN患者同样可以观察到胆碱的缺乏。研究者认为胆碱减少引起的肝脏脂肪变可能与其极低密度脂蛋白合成减少，甘油三酯蓄积有关。与肉毒碱不同，临床研究表明PNALD患者血清胆碱浓度与肝脏转氨酶水平呈负相关，补充胆碱后可以改善肝损害程度[9，10]。③牛磺酸缺乏在婴幼儿PNALD的形成中也起到一定的作用。由于胱硫醚酶水平较低，早产儿通过甲硫氨酸合成牛磺酸及半胱氨酸的能力下降。牛磺酸的缺乏导致牛磺胆酸减少，倾向于生成疏水的甘氨胆酸，而疏水性越大，细胞毒性越强[1]。动物实验及临床研究也分别发现添加牛磺酸的TPN对增加胆汁流及降低婴幼儿PNALD发生率都有帮助[11]。

1.5 营养物过剩 除了过多的脂质摄入会增加PNALD的发生率，其实无论糖还是氨基酸营养物过剩都会引起肝脏病理及生化改变，静脉能量过剩将引起转氨酶升高及肝脏脂肪变性。过多的能量摄入会增加胰岛素的释放，促进脂肪合成，抑制脂肪酸氧化，形成脂质沉积。过量的碳水化合物摄入一方面引起门脉胰岛素：糖原比升高，从而抑制肉毒碱脂酰转移酶，而后者是是肝脏脂肪酸β-氧化的限速酶，另一方面增加肝脏乙酰辅酶A及诱导乙酰辅酶A羧化酶的表达，进而促进脂肪酸的合成[7]。氨基酸的蓄积在一定程度上也会引起儿童PNALD，虽然其中机制并不清楚。已有研究证明儿童高剂量的氨基酸摄入更容易引起PNALD，发生PNALD的儿童氨基酸摄入量要高于未发生PNALD的患者[1]。

2 预防和治疗

2.1 一般措施 PNALD患者肝脏在进展至严重纤维化及肝硬化前，及早由PN恢复肠道喂养是有效的治疗措施，但对于大多数无法摆脱TPN的短肠综合征(short bowel syndrome，SBS)患者而言，预防及治疗PNALD则需要寻求其它有效方法。一般来说，治疗上尽量避免常见的危险因素。严格的导管护理对预防TPN导管相关感染的发生相当重要;利用剩余可用小肠尽量给予肠道喂养则能够刺激胃肠激素的分泌，减少胆结石及缩小胆囊体积[12];肠内营养时添加膳食纤维，防止肠道细菌增殖引起的全身性感染;控制PN中脂质用量同样可以降低PNALD的发生率[13]。熊去氧胆酸能够促进肝胆管及胆管细胞的分泌，抑制胆汁酸诱导的肝细胞凋亡，减少胆汁酸的细胞毒性，改善胆汁流及减少胆栓的发生，对预防及治疗PNALD也有一定的作用[14]。

2.2 鱼油 近年来对鱼油的研究越来越多，其具有上调免疫系统，减少感染，为肠黏膜提供营养底物，改善肠血流供应，预防或减轻肠屏障损害等功能。近几年，用ω-3鱼油脂肪乳注射液(商品名：尤文)或者SMOF(30%大豆油、30%中链三酰甘油、25%橄榄油、15%鱼油)治疗PNALD取得了惊人的疗效。Gura等[15]于 2006年最初报道鱼油治疗严重PNALD的成功经验，其后又报道运用鱼油治疗18例瘀胆患儿，总治愈率为89%[16]。Diamond 等[17]同样总结了经鱼油治疗的12例患有IFALD的儿童，经过平均24周的治疗，其中9例(75%)患者完全解决瘀胆问题。

尽管鱼油治疗PNALD的疗效很明显，目前国外研究经验主要集中在婴幼儿患者，我们观察鱼油在治疗成人PNALD的研究中同样获得了满意的结果。我们选取2009年9月至2010年12月长期肠外营养导致胆汁淤积(直接胆红素≥34μmol/L)的成人SBS患者15例。鱼油0.15～0.2 g/(kg·d)添加至PN中给予，治疗1月后肝功能及病理观察表明80%(12/15)患者直接胆红素水平恢复正常，肝脏组织学上同样观察到这种改善。

2.3 谷氨酰胺 添加谷氨酰胺的PN可以改善PN相关的肠发育不良以及对免疫球蛋白A的耗竭，从而通过增加肠道免疫功能以减弱PN对肝脏的损害;同时通过逆转内毒素对肝细胞线粒体代谢的抑制作用以减弱感染对肝功能的影响[18];另外通过降低肠粘膜的通透性来减少细菌易位的发生[19]。因此添加谷氨酰胺的PN同样不失为治疗PNALD的合理选择之一。

2.4 肠移植 目前为止，移植仍然是终末期PNALD唯一有效的治疗措施。而移植又包括单纯小肠移植、肝移植或者肝肠联合移植。随着围手术期管理及移植技术的发展，免疫抑制剂他克莫司及免疫诱导剂Campath-1H的联合运用，如今在匹兹堡小肠移植中心，移植术后1年及5年生存率已分别上升至92%及70%，而移植成功者中90%可由TPN过渡至完全自主饮食[20]。尽管移植策略尚需改进，仍然存在慢性排斥以及感染等风险，移植仍然不失为治疗SBS伴PNALD终末期肝病的合理方法。

[1]Carter BA，Shulman RJ.Mechanisms of disease:update on the molecular etiology and fundamentals of parenteral nutrition associated cholestasis[J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2007，4(5):277-287.

[2]Kelly DA.Intestinal failure-associated liver disease:what dowe know today[J].Gastroenterology，2006，130(2 Suppl1):70-77.

[3]Duro D，Mitchell PD，Kalish LA，etal.Risk factors for parenteral nutrition-associated liver disease following surgical therapy for necrotizing enterocolitis[J].JPediatr Gastroenterol Nutr，2011，52(5):595-600.

[4]Colomb V，Jobert-Giraud A，Lacaille F，etal.Role of lipid emulsions in cholestasis associated with long-term parenteral nutrition in children[J].JPEN JParenter Enteral Nutr，2000，24(6):345-350.

[5]Carter BA，Taylor OA，Prendergast DR，etal.Stigmasterol，a soy lipid-derived phytosterol，is an antagonistof the bile acid nuclear receptor FXR[J].Pediatr Res，2007，62(3):301-306.

[6]Paik YH，Schwabe RF，Bataller R，etal.Toll-like receptor4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells[J].Hepatology，2003，37(5):1043-1055.

[7] Buchman AL，Iyer K，Fryer J.Parenteral nutrition-associated liver disease and the role for isolated intestine and intestine/liver transplantation[J].Hepatology，2006，43(1):9-19.

[8]Slicker J，Vermilyea S.Pediatric parenteral nutrition:putting themicroscope on macronutrients and micronutrients[J].Nutr Clin Pract，2009，24(4):481-486.

[9]Kumpf VJ.Parenteral nutrition-associated liver disease in adult and pediatric patients[J].Nutr Clin Pract，2006，21(3):279-290.

[10]Wiles A，Woodward JM.Recent advances in themanagement of intestinal failure-associated liver disease[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2009，12(3):265-272.

[11]Spencer AU，Yu S，Tracy TF，etal.Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates:multivariate analysis of the potential protective effect of taurine[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2005，29(5):337-343.

[12]Nehra D，Fallon EM，Puder M.The Prevention and Treatment of Intestinal Failure-associated Liver Disease in Neonates and Children[J].Surg Clin North Am，2011，91(3):543-563.

[13]Cober MP，Teitelbaum DH.Prevention of parenteral nutrition-associated liver disease:lipid minimization[J].Curr Opin Organ Transplant，2010，15(3):330-333.

[14]Beuers U.Drug insight:Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis[J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2006，3(6):318-328.

[15]Gura KM，Duggan CP，Collier SB，etal.Reversal of parenteral nutrition-associated liver disease in two infantswith shortbowel syndrome using parenteral fish oil:implications for futuremanagement[J].Pediatrics，2006，118(1):197-201.

[16]Gura KM，Lee S，Valim C，etal.Safety and efficacy of a fish-oilbased fat emulsion in the treatment of parenteral nutrition-associated liver disease[J].Pediatrics，2008，121(3):678-686.

[17]Diamond IR，Sterescu A，Pencharz PB，etal.Changing the paradigm:omegaven for the treatment of liver failure in pediatric short bowel syndrome[J].JPediatr Gastroenterol Nutr，2009，48(2):209-215.

[18]Markley MA，Pierro A，Eaton S.Hepatocyte mitochondrial metabolism is inhibited in neonatal rat endotoxaemia:effects of glutamine[J].Clin Sci(Lond)，2002，102(3):337-344.

[19]Ding LA，Li JS.Effects of glutamine on intestinal permeability and bacterial translocation in TPN-rats with endotoxemia[J].World J Gastroenterol，2003，9(6):1327-1332.

[20]Abu-Elmagd KM，Costa G，Bond GJ，etal.Five hundred intestinal and multivisceral transplantations at a single center:major advances with new challenges[J].Ann Surg，2009，250(4):567-581.