肝移植术后胆管狭窄的内镜治疗进展

庞 勇，田伏洲

(成都军区总医院全军普通外科中心，四川成都610083)

自从1963年Thomas Starzl成功实施第一例肝移植手术以来，得益于器管选择、保存以及移植技术等方面的长足进步，尸体肝移植的1年生存率已超过85%，5年和10年生存率分别为70%和60%[1～4]。然而，胆道并发症仍然是导致肝移植术后患者死亡的主要原因之一，学者称其为肝移植技术之“Achilles heel”[5]。胆漏和胆管狭窄是肝移植术后最常见的胆道并发症，除此之外还包括Oddi括约肌功能障碍、胆道出血、胆管结石或胆泥形成等，需要反复住院治疗，增加患者经济负担和精神上的创伤，严重影响患者的生存质量。内镜诊疗有创伤小、可反复操作的优势，近年来已逐渐取代传统的外科手术，成为治疗肝移植术后胆道并发症的首选方法。

1 肝移植术后胆管狭窄的发生率

肝移植术后胆管狭窄有下降的趋势，仍然占术后胆道并发症的40%，其中原位尸肝移植中发生率为5%～15%，活体右肝移植中发生率为28% ～32%，而且随时间延长发生率上升[6]。不管采用哪种胆管吻合方式，都可能发生胆管狭窄。一些研究表明，采用胆管空肠吻合的胆道重建方式比胆管对端吻合更容易出现胆管狭窄[7～9]。尽管胆管狭窄可发生于肝移植术后任何时期，多数发生在术后第一年[7，12]，平均间隔时间是肝移植术后 5 ～ 8 月[10～14]。早期出现的胆管狭窄大部分是由于肝移植术中胆管重建的技术原因，晚期出现胆管狭窄则主要因为缺血再灌注损伤、动脉血供不足、排斥反应和组织纤维化愈合[15，16]。

2 肝移植术后胆管狭窄的分型

可根据狭窄发生的部位分为吻合口狭窄和非吻合口狭窄。这两种类型的狭窄在发生率、病因学、临床表现、自然病程以及治疗效果等方面都有明显的差别。

2.1 吻合口狭窄

2.1.1 发病机理 胆管吻合口狭窄发生率约为5% ～10%，常发生于肝移植术后1年，表现为单发，局限于吻合口短节段，是胆管吻合口组织纤维化愈合的结果[7，11，17]。对于早期出现的吻合口狭窄，吻合技术是最主要的因素，例如：不恰当的外科技术、胆管口径太小、供体和受体的胆管大小不相匹配、不合适的缝合材料，吻合口张力太大、为了控制胆道出血而过分使用电凝等[5]。胆漏也是吻合口狭窄发生的一个独立的危险因素[18]。发生较晚的吻合口狭窄，常由于胆漏继发局部感染和慢性脓肿以及供体和受体胆管断端缺血而导致吻合口纤维化愈合。文献报告胆肠吻合口胆管狭窄的发生率要高于胆管对端吻合口[7，8]。胆管端-端吻合的优势在于利于内镜到达胆管系统同时保存了Oddi括约肌的功能完整，从理论上讲避免了肠内容物返流入胆管[19]。

2.1.2 临床表现 大部分胆管吻合口狭窄发生于原位肝移植术后头12个月。患者可能无明显临床症状，表现为血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶和/或谷氨酰转酞酶升高。偶而患者发热和食欲不振、右上腹痛、皮肤骚痒和/或黄疸。此时应高度怀疑胆管狭窄的存在，因为肝移植术后由于免疫抑制和肝脏去神经支配，患者可能无疼痛感[19～21]。

2.1.3 诊断方法 一旦肝移植患者的肝功能指标出现异常，应考虑胆管狭窄的可能并尽快进行影像学检查。先用多普勒超声对肝血管进行评价，如果超声疑肝动脉狭窄，通常要进行肝血管造影。遗憾的是，对于肝移植患者，腹部超声对诊断胆管狭窄并不具备足够的敏感性(敏感度约为38% ～66%)[22]。胆管不扩张并不表明胆汁排出顺畅[23]。胆管的直径大小也不是肝移植术后患者随访或评价疗效的一个可靠指标，因此腹部超声结果的假阴性率较高。目前尚不清楚胆管远端出现梗阻的情况下，为何肝移植术后供肝胆管的扩张度不如其它疾病所致的胆管梗阻，胆管周围纤维化导致管壁较为僵硬可能是一个原因[24]。因此，如果高度怀疑胆管狭窄，即使腹部B超未发现胆管扩张，应采用更为敏感的技术来排除胆管的狭窄或梗阻。

用锝99标记亚氨基二乙酸进行肝胆管闪烁扫描术发现胆管狭窄的敏感度为75%，特异性为100%，但不能进行治疗而限制了它的临床应用[25，26]。胆管闪烁扫描术虽然在怀疑胆管狭窄时应用较少，但仍是检测胆漏的一种极佳手段。

如果临床表现或腹部超声提示胆管梗阻存在，应进行胆管成像，它被认为是诊断胆道并发症的重要手段。磁共振胆管成像(Magnetic Resonance Cholangio pancreatography，MRCP)诊断胆管并发症可靠性已得到证实。对疑有胆道并发症的64位患者的序贯分析中，以内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)作为参照标准，MRCP的敏感度为95%，阳性预测值为98%，总体准确率为95%[27]。现在MRCP被认为是评价原位肝移植术后胆管并发症的最理想的无创性检查方法，不足是缺少治疗价值，但对于ERCP和PTC检查有高风险的患者，MRCP是首选的方法。当术前诊断胆管狭窄的可能性大而且需要介入治疗时，ERCP或经皮经肝胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)就成为诊疗金标准。

选择ERCP或PTC检查，取决于胆管重建的类型、肝内胆管扩张的程度、介入治疗的可能性和医生的经验。ERCP优于PTC不仅因为ERCP更符合生理，而且创伤较小。在大多数医疗中心，ERCP是胆管对端吻合患者最佳的诊断和介入治疗手段。PTC更常用于ERCP治疗失败或胆管空肠吻合患者。对于Roux-en-Y胆肠重建的患者，常规ERCP内镜很难插入到位。有经验者使用可调节硬度的结肠镜、双气囊小肠镜、单气囊小肠镜或螺旋外管往往能成功实施 ERCP[29～31]。

胆管吻合口狭窄的典型影像学表现为胆管吻合处薄、短、局限和孤立的狭窄。ALT术后1～2个月，由于术后水肿和炎症反应可能出现短暂的胆管吻合处狭窄[17]。

2.1.4 治疗 近年来，ALT术后吻合口狭窄的治疗从过去以外科手术为主转向了内镜治疗。经皮肝穿的治疗方法，虽然成功率达40% ～85%，但可能发生出血、胆漏等并发症，被列为第二线治疗方案[32]。外科手术重建吻合目前认为仅适用于内镜和经皮肝穿治疗失败，面临再次肝移植为最终选择的患者[7，9，12，33]。

传统上胆管吻合口狭窄的内镜治疗包括以下几个方面：首先通过插入导丝确认狭窄的开口，气囊扩张狭窄以及随后塑料支架置入。

单纯气囊扩张不置入支架治疗胆管狭窄的成功率只有大约40%[34]。气囊扩张联合支架置入治疗吻合口狭窄的成功率可达75%[34，35]。支架通常每3个月更换为更大口径支架，防止支架堵塞、胆管炎和结石形成等并发症。双支架或多支架置入可提供最大的扩张直径比单支架效果更好。在80%～90%患者，置入多根并排支架比单支架的治疗成功率高[36～38]。大多数胆管吻合口狭窄患者需要多次的内镜治疗，每3个月治疗一次，每次采用6～10 mm气囊扩张和7～10 Fr多支架置入，反复治疗约12～24 个月[21，36，38]。每次内镜疗程争取置入更多的支架以达到最大的直径。内镜治疗通常在1年内完成，平均需更换支架3～4次。

内镜治疗尸肝移植胆管吻合口狭窄的长期成功率约为70%～100%，明显高于活体肝移植术后胆管吻合口狭窄(成功率为 37% ～71%)[39～41]。如果吻合口狭窄得到适当的内镜治疗，患者的远期存活率和无吻合口狭窄的肝移植患者没有明显差别[10，42～44]。

因此，对端胆管吻合口狭窄，内镜是首选的治疗方案。临床实践证明，如果需要多次内镜治疗，则每次疗程的间隔时间越短，治疗成功所需总时间反而更少。最近有一些研究采用覆膜自膨式金属支架治疗胆管吻合口狭窄，从而减少支架更换次数，但远期疗效尚未明确。在极少数如内镜未能到达吻合口情况下，比如Roux-en-Y胆肠重建，可采用经皮经肝和内镜联合的“会师”技术到达胆管树[29，45]。当内镜和经皮经肝治疗都失败，则考虑外科手术以胆肠吻合的方式重建胆管。

2.1.5 内镜治疗 内镜介入治疗采用十二指肠镜。胆管插管成功后，如果发现吻合处明显的狭窄，造影剂通过障碍，可确认胆管吻合口狭窄。如果斑马导丝能通过狭窄进入近端肝内胆管，常规行内镜乳头括约肌切开术或球囊扩张以便于支架置入。接着用4～10 mm的高压气囊扩张吻合口狭窄30～60秒。Soehendra胆道扩张导管或支架回收器有时也用来扩张吻合口狭窄。气囊扩张后跨越狭窄置入7～10 Fr直或猪尾形的塑料支架。根据吻合口狭窄的不同特点：狭窄的位置、紧密的程度和是否成角，采用不同尺寸和形状的塑料支架。例如：如果狭窄附近胆管有成角，直的支架容易移位，建议采用双猪尾支架。

初次内镜治疗结束后，每2～3个月进行一次ERCP评估狭窄的状况和更换支架。一旦出现胆管炎或肝功能恶化，则ERCP应提前进行。在ERCP随访中，支架回收采用圈套器或鼠齿钳。用取石气囊阻塞胆总管远端造影如果吻合口管腔通畅，则治疗停止。否则，球囊扩张和支架置入应每隔2～3月重复进行直至狭窄解除。

2.1.6 预后评估 由于胆管吻合口狭窄容易复发，患者需要长期的监测。吻合口狭窄如果在肝移植术后6个月出现，通常对短期(3～6月)的支架治疗效果良好，复发率最低[17]〛。吻合口狭窄的发生如果晚于原位肝移植术后6个月，则复发率高而且狭窄更紧密[32]。对于所有吻合口狭窄的患者，终生都要进行监测，包括定期对肝脏酶学指标和影像学的评估。一项描述性研究报告：原位肝移植术后发生胆管狭窄的患者，首选气囊扩张和塑料支架置入治疗，术后复发率为18%，复发的平均时间为术后110天[46]，复发后患者对再次内镜治疗的反应良好[38]。

2.2 非吻合口狭窄

2.2.1 发病机理 非吻合口狭窄占原位肝移植术后胆管狭窄的10% ～25%，发生率为1% ～19%，通常是多发、长节段，分布广、发生早于吻合口狭窄[6]。非吻合口狭窄系多因素因素所致，包括：缺血相关的损伤(有或无肝动脉血栓)，免疫诱导的损伤包括慢性胆管排异和胆盐导致的细胞毒性损伤[5，7，12，14，43，47，48]。缺血和免疫反应导致的胆管上皮损伤是诱发胆管非吻合口狭窄的主要因素。缺血损伤来源于动脉灌注不足、肝动脉血栓或其它形式的缺血如：供体心脏死亡后热缺血损伤，给供者过多使用血管收缩剂，器官供者高龄或冷或热缺血时间延长[7，10，49～51]。免疫损伤主要基于和非吻合口狭窄相关的ABO血型不匹配，基因编码的多态性，以及受体在肝移植前罹患潜在的免疫相关疾病如：原发性硬化性胆管炎和免疫性肝炎[51]。

2.2.2 临床表现 非吻合口狭窄的发生早于吻合口狭窄，平均时间为肝移植后3 ～6 月[12，48]。Buis等报道继发于缺血的非吻合口狭窄发生于肝移植术后1年[51]，而1年后发生的非吻合口狭窄则多因免疫反应所致。同吻合口狭窄类似，非吻合口狭窄常缺乏特殊的临床表现[52]。

2.2.3 诊断 非吻合口狭窄的诊断方法和吻合口狭窄类似。非吻合口狭窄常发生于肝内或肝外胆管吻合处的近端，可能累及肝门或肝内胆管，引发类似于原发性硬化性胆管炎的胆管影像学表现。胆道淤泥可以积聚在吻合口近端形成铸型结石[52]。甚至于胆管树已经被清理或充分引流的情况下胆泥还能迅速形成，这可能是因为缺血或免疫反应导致胆管上皮损伤后不断脱落所致[32]。

2.2.4 治疗 非吻合口狭窄比吻合口狭窄治疗更加困难，胆管炎并发症更多，治疗效果不乐观。只有50%～75%患者对于气囊扩张和支架置入内镜治疗有效，相比之下，70% ～100%的吻合口狭窄患者对内镜治疗的远期反应良好[10，12，21，43，44]。胆泥积聚堵塞支架从而导致非吻合口狭窄的治疗困难，相比于吻合口狭窄，需要更多次数更长时间的内镜介入治疗[12]。有研究表明，非吻合口狭窄对治疗生效的平均时间为185天，而吻合口狭窄是67天[43]。而且，对非吻合口狭窄的治疗并不能明显改善肝脏生化指标[12]。

内镜治疗非吻合口狭窄的过程包括清除胆泥、气囊扩张所有可能到达的狭窄，并置入塑料支架(每3月更换一次)[48]。气囊扩张所有的狭窄常有困难，因为非吻合口狭窄呈多点分布，多为二、三级肝内胆管。另外，支架迅速堵塞引起的复发性胆管炎对于非吻合口狭窄的治疗而言也是持续的挑战。最终，缺血引起的弥漫性肝内胆管狭窄会导致移植肝失功，大多数病例需要早期再次肝移植。因此，内镜也是治疗非吻合口狭窄的首选方案，往往作为再次肝移植之前的过渡治疗手段[53，54]。

2.2.5 预后评估 由于非吻合口狭窄容易复发，因此患者需要终生监测。内镜治疗后胆管炎并发症较为常见，需要反复住院治疗。更重要的是，非吻合口狭窄常导致供肝失效，30% ～50%患者需要再次肝移植或死于并发症[12，19，21，48，55]。对于内镜和经皮经肝难治的胆管狭窄，最终需要外科手术重建胆管。胆管对端吻合口狭窄患者通常改为Roux-en-Y胆肠重建，对于已行胆肠重建的患者，则将胆管重新吻合于血供更好的区域[52]。

3 未来展望

未来ERCP技术的不断创新会改变胆管狭窄的治疗方式。对于吻合口狭窄、非吻合口狭窄和活体肝移植术后胆管狭窄，ERCP治疗失败的主要原因都在狭窄太紧密从而不能通过导丝及其它附件。使用新的管腔内镜技术可望有良好的应用前景，比如波科公司的Spyclass直视系统，它能直接观察胆管壁从而作为导丝通过严重狭窄的引导系统[32，56～58]。另外，新型的气囊和支架将在改善胆管狭窄的内镜治疗方面发挥重大作用。初步证据表明周围带锐边的气囊治疗胆管狭窄更有效[59]。塑料支架和导管目前堵塞的风险大。应用大口径开放网眼的金属支架和部分覆膜金属支架虽然能减少狭窄的复发保持管腔通畅，但传统金属支架经常会发生堵塞、结石形成、上皮增生，而且外科手术撤除支架困难。这些弱点限制了传统金属支架在良性胆管狭窄的应用。新的可回收的全覆膜金属支架对于胆管狭窄的患者提供了另一种潜在治疗选择，它比塑料支架更能延长通畅时间[5]。未来可吸收的支架会应用于肝移植术后胆管狭窄的治疗，生物降解前可留置数个月之久[60，61]。这些新的发明提供了一次性内镜治疗胆管狭窄的可能，远强于现在的重复治疗，能大大提高患者的生存质量。

4 总结

过去二十年来肝移植术后胆管并发症的治疗发生了很大变化。一改过去传统的外科手术治疗，现代内镜在治疗肝移植术后吻合口狭窄上发挥了重要作用。目前推荐的内镜治疗方法是反复渐进式扩张狭窄和多支架置入，特别是吻合口狭窄。经皮经肝途径和外科手术仅限于内镜治疗失败、肝内多发狭窄和Roux-en-Y胆肠吻合术后患者。既使是Rouxen-Y胆肠重建患者，随着小肠镜技术的发展，内镜治疗的成功率也明显上升。我们希望在不久的将来，随着新式内镜和支架材料的不断更新，加之扩张技术的改进，如自膨式扩张器和渐进式扩张技术，内镜治疗会真正让肝移植术后胆管狭窄患者如释重负。

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