卵巢颗粒细胞激素与成纤维细胞生长因子的信号交流*

许程洁 王鑫泉 陈毅斐 胡梦桑 徐营

(嘉兴学院医学院,浙江 嘉兴314001)

卵巢颗粒细胞(Granulosa cell,GC)是卵巢的主要功能细胞,颗粒细胞的增殖分泌功能与卵母细胞的生长和成熟紧密相关,其增殖与分化直接影响着卵泡的生长启动、发育、排卵、黄体形成以及甾体激素分泌等功能活动。颗粒细胞的增殖和成熟是卵巢功能维持和发挥过程中的关键一环,这其中依赖多种因子的调控[1]。在辅助生殖技术研究过程中发现卵巢颗粒细胞的分子表达水平可能影响到卵母细胞的质量及胚胎的质量[2-4]。

成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors,FGFs)是成员众多的一个超家族,广泛分布于机体内,目前在哺乳动物中被鉴定的FGFs已有23种,主要通过成纤维细胞生长因子受体1-4(Fibroblast growth factor receptor 1-4,FGFR1-4)发挥其生物学效应[5-6],已发现一些成纤维细胞生长因子在卵巢颗粒细胞中表达,并参与或受到激素合成的调节。

1 FGF1,FGF2

FGF1、FGF2及其它们的受体在牛卵泡的卵泡膜内膜和颗粒细胞的最终生长中均有表达[7]。FGF1、FGF2主要受体定位于卵泡膜内层和卵泡细胞,可能介导相关FGF参与调节卵泡发育[7-8]。FGF1 mRNA在卵泡膜内膜表达程度较高,而在颗粒细胞中表达程度较低,而FGF1蛋白在颗粒细胞的细胞质中可以有显著的定位,在卵泡膜细胞中水平反而较低。有越来越多的研究表明,FGF2参与颗粒细胞的增殖和分化,对卵巢卵泡细胞的生长和分化起了一定作用。FGF2 mRNA在大卵泡的内膜有较明显的增长趋势,在颗粒细胞中未发现任何可以调控的改变。在黄体生成素(Luteotrophic hormone,LH)峰期,母牛卵泡中FGF2及其受体FGFR2c表达明显升高,LH峰过后,其表达水平随之下降;LH峰出现时,FGF2免疫阳性反应分布于卵泡颗粒细胞胞核,提示FGF2及其受体可能通过其表达水平的变化来调节颗粒细胞的存活、以及向黄体细胞过渡[9]。还有研究发现,雌激素可提高FGF1和FGF2 m RNA的水平,而孕激素(黄体酮和甲羟孕酮醋酸酯)和三苯氧胺均能抑制雌激素的这种作用,FGF4 mRNA的表达则不受激素的影响。

在小鼠卵巢中,FGF2在所有阶段的卵母细胞中均有表达。在人类卵巢中,FGF2及其受体FGFR2-4在各阶段卵泡卵母细胞均有表达,在青春期后的女性卵巢颗粒细胞也有表达。有研究指出,培养的牛颗粒细胞不表达编码FGF1的基因,而表达编码FGF2的基因,并且通过其转录、翻译生成的FGF2具有生物活性,可刺激颗粒细胞和血管内皮增殖,认为颗粒细胞产生的FGF2具有自分泌和旁分泌两种特性,影响颗粒细胞的分化和毛细血管的侵入。FGF2促进颗粒细胞的增殖、抑制其分化。研究发现,培养的猪颗粒细胞通过转录、翻译生成的FGF2具有刺激颗粒细胞增殖等活性。FGF2能抑制卵泡生成素(Follicle-stimulating hormone,FSH)对培养的小鼠颗粒细胞分化的促进作用,表现为使LH受体表达显著下降;对FGF2的可能作用位点和作用机理也做了进一步研究。同时还发现FGF2能抑制FSH对培养的小鼠颗粒细胞分化的促进作用,表现为使LH受体表达显著下降。而LH受体的表达是颗粒细胞分化成熟的最后一步,只有LH受体表达才能获得对LH的反应性,卵泡才对排卵前LH敏感,启动并参与排卵。研究发现,在卵巢功能良好的生育年龄,卵巢黄体组织有FGF2表达;而随年龄的增长,卵巢功能衰退,FGF2表达显著减少或缺乏。表明FGF2在不同时期妇女卵巢组织中的表达与卵巢功能状态关系密切,可能参与了卵巢早衰的发生[10]。

2 FGF7

FGF7又称角质细胞生长因子(Keratinocyte growth factor,KGF),研究发现,FGF7在卵泡中特异表达,卵泡中的FGF7浓度远远高于其在血浆中的浓度;FGF7可以抑制培养的卵泡凋亡;FGF7和卵泡刺激素能够协同作用,促进卵泡的生长,同时其与FSH共同作用促进抑制素-α的表达。FGF7可以促进体外培养的牛早期窦状卵泡中卵母细胞的生长[11]。FGF7 mRNA在卵泡膜内膜表达相对较高,在颗粒细胞中表达相对较低。FGF7受体在颗粒细胞的表达,膜细胞分泌的FGF7可能以旁分泌方式作用于颗粒细胞促进其生长,卵泡膜细胞制造的FGF7可能在早期卵泡的发育过程中发挥了重要的作用[7,12]。

3 FGF8

FGF8可有力的抑制FSH诱导雌二醇的产生,但是并不影响小鼠颗粒细胞中环磷酸腺苷诱导雌二醇的产生,FGF8在通过卵母与颗粒细胞的信号交流来调控类固醇生成这一过程中扮有重要作用[13]。

4 FGF10

FGF10又称角质细胞生长因子2(Keratinocytegrowth factor-2,KGF-2)。在牛卵泡中发现了FGF10和其受体的表达[8]。FGF10在卵泡膜的表达改变了卵泡的生长。FSH可调控FGF10的主要受体FGFR2B在颗粒细胞中的表达,FGF10抑制雌二醇在培养的颗粒细胞中的分泌[8]。在小鼠的卵巢中也发现了FGF10的表达,并且发现激素影响FGF10 mRNA的表达[14]。FGF10蛋白特异表达于小鼠卵母细胞膜,促性腺激素影响卵巢FGF10 mRNA的表达,推测FGF10可能参与调控小鼠卵母细胞的生长和卵泡发育。雌激素和黄体生成素是机体在调节卵泡膜细胞功能的过程中最主要的内分泌激素,雌激素和LH可通过调控间质上皮的蛋白表达来促进卵泡的发育并调节膜细胞、颗粒细胞的相互交流。激素调控KGF及其受体在卵泡中的表达,表明了KGF对激素诱导颗粒细胞增生有着重要作用。

5 结语

颗粒细胞的基因表达是其发挥作用的基础,综合国内外各类文献,仅有有限的几种FGF分子及其受体的研究报道。FGF在机体内广泛存在,已知FGFs可影响颗粒细胞生长及分化,它能抑制FSH诱导的颗粒细胞LH受体形成,影响孕酮的分泌,并可抑制FSH诱导的颗粒细胞芳香化酶活性,影响颗粒细胞增殖。因此,FGFs基因表达的研究对于颗粒细胞生长和分化功能及其机制的研究是很重要的。对FGF表达模式的深入研究可丰富卵泡发育理论,为有效调控卵泡发育和不孕不育治疗奠定理论基础。

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