继发性铁超载对机体的影响

黄世博(综述),何 明(审校)

(南昌大学药学系,南昌330006)

铁是人体必需的微量元素之一,通过催化氧化-还原反应参与电子传递、细胞呼吸、能量代谢、解毒等许多重要生理过程,是多种酶类的重要组成部分,对维持细胞的生长、发育和代谢起着十分重要的作用。当铁缺乏,会导致缺铁性贫血。然而,铁并非越多越好,当机体摄入过量的铁时,铁在体内贮留,引起体内铁的含量过高,机体铁超载时同样会造成机体损害,影响组织器官功能。

临床上,铁超载分为原发性和继发性铁超载。原发性铁超载是指遗传性血色病,是由HFE基因突变引起的一种常染色体隐性遗传疾病;继发性铁超载是指除遗传性血色病以外,其它原因造成体内铁负荷过多的一组疾病,常见于多次输血和镰刀型贫血症患者,同时也可见于过多摄食红色肉类、过度摄入铁剂人群以及丙型肝炎患者中。

铁超载的危害主要集中在过多的铁催化产生活性氧自由基,导致组织的氧化,造成毒性损害。研究表明,肝脏、心脏、胰腺及肾脏是铁超载损害的主要靶器官。

1 铁超载对肝脏的影响

肝脏是铁贮存和代谢的主要脏器,因此成为铁超载损伤的首要靶器官[1]。铁超载对肝脏的损害主要表现为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等,同时研究表明铁超载与病毒性肝炎、脂肪肝相关。

铁超载时,过剩的铁以三价的形式被铁蛋白及含铁血黄素结合并沉积于肝脏中[2],导致肝细胞退行性病变,主要表现为肝细胞水样变性、脂肪样变及不同程度的肝细胞坏死[3]。F.Grizzi等[4]研究发现铁过载可以严重损害肝脏实质和非实质细胞,并且是主要的肝纤维化促进因子之一。肝脏在反复多次的损害后导致肝胶原纤维含量升高,从而出现肝纤维化,而肝纤维化可进一步发展为肝硬化。H.

Tsukamoto等[5]研究发现,肝脏内铁超载可以增强酒精性肝纤维化,单用酒精组小鼠中,16周后只有＜30%发生肝纤维化;而酒精联合铁剂组中100%发生纤维化,同时17%出现了微结节型肝硬化。E.D.Lustbader等[6]认为,肝内铁的含量对HBV(慢性乙型肝炎病毒)长期携带状态的形成起着十分关键的作用,含有大量铁的肝细胞更容易被HBV感染,并有利于病毒的复制。同时,E.E.Cable等[7]通过对有关文献进行综述后得出结论,铁可能是HCV(慢性丙型肝炎)肝损伤的辅助因素,且与疾病严重性相关。F.Farinati等[8]研究发现,HCV患者血清铁蛋白和肝内铁含量均高于HBV患者,而且HCV感染者丙二醛的含量增高,提示铁可能协同HCV触发自由基的产生,干扰线粒体的功能,导致肝损伤。目前大部分学者认为,酒精性脂肪肝和铁密切相关,酒精可促进肠道铁的吸收,长期饮酒会导致血浆和肝中的非亚铁血黄素明显升高。

2 铁超载对心脏的影响

铁超载时,沉积在心脏内的铁会引起心肌细胞肥大、坏死及心肌纤维的缺失。临床大样本流行病学调查总结发现,铁超载导致的心血管系统损伤包括内皮细胞功能异常、动脉粥样硬化(AS)、血管疾病、冠状动脉疾病、心力衰竭及心律失常等[9]。H.Gaenzer等[10]研究发现铁超载会引起血管内皮中层组织的损伤性增厚,造成内皮组织的功能障碍,而排铁治疗则会促进血管内皮组织功能的恢复,降低心血管疾病发生的危险性。流行病学调查研究显示,体内铁贮存量与动脉粥样硬化明显相关[11]。T.S.Lee等[12]通过动物实验研究了ApoE基因缺陷小鼠铁沉积与动脉粥样硬化程度之间的关系,且评价了低铁饮食对动脉粥样硬化进展的影响。结果显示,铁沉积与动脉粥样硬化密切相关,限制铁的摄入量可减少铁沉积及低密度脂蛋白的氧化而减少动脉粥样硬化的发生及进展。王巍东等[13]通过对大量人群心血管病危险因素调查发现,冠心病人群中血清铁蛋白量明显高于非冠心病人群,且提示铁贮存量的增加与高血压、高血脂、糖尿病具有协同作用,而且是冠心病的独立危险因素。

3 铁超载与糖尿病的关系

铁会影响胰岛素生理作用的发挥,铁超载可通过拮抗胰岛素的作用而降低外周组织对葡萄糖利用,从而升高血糖。同时铁负荷的增加会减弱肝脏对胰岛素的摄取和代谢,促成高胰岛素血症,也就是临床上常见的胰岛素抵抗。近年来,国外研究[14]表明,铁超载可能与2型糖尿病的发生及其并发症有关,铁储存量的增加预示着2型糖尿病的发生,铁诱导的损伤同时还会影响糖尿病并发症的发展。研究发现,在一般人群中,人体内铁的储存量与糖耐量减退、2型糖尿病及妊娠期糖尿病的发展呈正相关[15-17]。E.S.Ford等[18]发现血清铁蛋白浓度在糖尿病患者中显著高于普通人群,铁超载能够加剧糖尿病患者血管内皮细胞损伤。此外有大样本的流行病学研究[19]报告血清铁蛋白浓度是血糖的第二个最强的决定因素(第一、三个分别是体质量指数和年龄)。

4 铁超载与肿瘤的关系

铁超载时产生的大量氧自由基可损伤DNA,引起细胞无限制分裂,最终发展成为恶性细胞,导致癌症的发生。大量研究证实,铁超载具有高发病率的致癌作用[20]。任何细胞包括肿瘤细胞的生长均需要铁,已有报道体内高铁(无论是外源性的或是内源性的)能够诱发和促发肿瘤。Y.Deugnier等[21]在研究遗传性血色病的并发症(肝癌)中发现,约30%患者的组织中存在铁聚集的现象。

5 铁超载对其他组织器官的影响

铁超载时,游离铁离子迅速氧化还原机体内结合不稳的生物分子并产生大量的自由基,引起神经退行性病变以及许多与衰老相关的疾病,研究发现,帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、亨丁顿舞蹈症和哈勒沃登-施帕茨症患者脑中存在高浓度的铁[22]。患者黑质中铁含量的增加及黑素化的多巴胺能使神经元的敏感性增强,M.B.Youdium等[23]推测这种神经性变性紊乱可能是黑质中铁沉积的结果。近年来,已经在2种罕见的神经性退化疾病(aceruloplasminemia和neuroferritinopathy)中证实存在铁代谢基因的突变[24]。Aceruloplasminemia患者脑部及内脏均存在大量的铁聚集[25],临床表现为视网膜退化、糖尿病、贫血及神经症状。同时,铁也能导致肾毒性,研究发现,地中海贫血患者的肾功能失常与组织中铁聚集密切相关[26]。

综上所述,铁是非常重要的微量元素,但是铁超载对机体会造成极大的危害,因此,适当减轻铁负荷是有必要的。

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