而今迈步从头越——2010年十大科学突破

丁 卫

(首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系)

2010年 12月 17日,美国科学杂志《Science》出版的新闻专版刊登了由其发行机构美国科学促进会评出的本年度十大科学突破,其中以量子机械为首,包括合成生物学、尼安德特人基因组、艾滋病预防等在内的一系列年度热点研究报告均被列入汇编,生物医学研究领域的进展占据了较大的比重。我国的深圳华大基因研究院作为主要成员单位参与了其中的 2项工作,团队成员本年度共计发表了 6项科研成果。近来颇受热议的“砷基生命”[1]未获入选。现就该十大年度科学突破的具体内容和意义作一简要介绍。

1 2010年度十大科学突破

1.1 量子机械

地球上所有人造物体的运动都遵从经典力学的法则。而从 2010年 3月开始,这个定律被加州大学圣巴巴拉分校的物理学家 Andrew Cleland与 JohnMartinis及其研究小组打破,他们设计出了一种精巧的机械装置,其运动方式只能够用量子力学的规律来描述[2]。而量子力学的法则过去被认为仅是一组描述分子、原子及亚原子颗粒等超微物体运行的规律。科学家用微小的金属半导体材料制作了裸眼可见的桨状“量子鼓”,并将其冷却至量子力学定律中的最低能态,随即提高其量子级达到激发态,同时处于两种能态的“量子鼓”,进行振动和非振动的叠加现象通常只在量子力学独特的法则中合理存在。量子机械的成功表明量子力学原理除适用于原子和亚原子颗粒的运动,也可以适用于肉眼可见的大型物体的运动,破除了量子力学和实感世界的界限,使人类朝着完全控制物体量子级振动的方向迈出了跨越性的关键一步。该成果因其独创性、对物理学概念的拓展以及潜在的广泛用途,如研发控制光量子态的超灵敏力探测器等新型设备,荣膺 2010年最重要的科学突破。

1.2 合成生物学

美国生物学家 CraigVenter及其同事在实验室中制造出世界首个人造生命细胞。他们将一种称为丝状支原体丝状亚种的微生物的 DNA进行重塑,并将新的DNA片段拼接在一起,植入另一种细菌中,从而完成了新生命的诞生。植入的DNA片段包含约 850个基因,新生的微生物能够生长、繁殖,并不断传代产生该名为“Synthia(人造儿)”的人造生命。在生物学和生物技术发展的关键时刻,利用合成的基因组并用于取代一种细菌的DNA,转变其身份特性并产出新的蛋白质组[3]。这一成就促使美国总统和国会对合成生物学召开了专门的听证会。研究人员预计在不远的将来,定制的合成基因组可用于生产生物燃料、医药制品或能够分解污染物的微生物。

1.3 尼安德特人基因组

作为现代人类在进化上的近亲族,尼安德特人(Hom o neanderthalensis,Neanderthal)是从 40万年前开始生活在欧洲、近东和中亚地区的古人类,在大约 3万年前神秘消失。研究人员从 3.8万年～4.4万年前曾经生活在克罗地亚的 3名女性尼安德特人骨中提取的基因组DNA,采用了降解片段的新测序方法,完成了尼安德特人约 60%基因组的序列图,并与现代人的基因组进行了比较。结果[4]发现,现代人大约 1%～4%的DNA源自尼安德特人。在现代人走出非洲后,可能小范围内与尼安德特人发生过交配,这是过去线粒体DNA检测所没有发现的。

1.4 艾滋病病毒预防

今年对 2种预防艾滋病病毒的新方法进行了试验,并且取得了令人鼓舞的成功。一种加入抗反转录病毒药物泰诺福韦(tenofovir)的阴道凝胶在南非德班市区附近的 889例双盲试验中,使女性艾滋病病毒的感染率减少了 39%,这种阴道凝胶使用方便,不良反应小,感染率降低最高可达 54%。另外,一种通过口服药物的前接触预防方案,使一组男子以及与男性有性关系的身为男性的变性女子感染艾滋病病毒的概率减少了 43.8%[5]。

1.5 外显子组测序揭示罕见疾病基因

中国深圳华大基因研究院的研究人员和国外科学家在人类基因组研究领域取得的这一重要成果表明,对于关注独特的缺陷基因导致罕见遗传性疾病的研究人员而言,仅对某一基因组中的外显子部分进行测序,就能发现至少造成 12种疾病特殊的基因突变,其中包括一种针对高度转移性的致命眼部肿瘤的治疗靶标。该项研究对 200个丹麦个体蛋白质编码基因的外显子组进行了深度测序,发现了大量以往未知的低频单核苷酸多态性位点。这一迄今完成的规模最大、分辨率最精细的人类外显子遗传图谱显示人群中的低频多态性位点富集了大量引起蛋白质氨基酸序列改变的变异,可能影响人类健康[6]。过去发现的一些疾病关联基因仅能部分解释复杂疾病遗传性,即“遗传度缺失”现象,是复杂疾病基因组研究的难题之一。本研究发现尽管影响人类健康和疾病易感性的多态性位点往往频率较低,但相关位点的数目庞大,因此既往对常见多态性位点的芯片分析因无法涉及低频位点而漏失大量疾病关联基因。

1.6 分子动力学模拟

为打破模拟蛋白质在折叠时产出的旋转是困扰研究人员的梦魇,借助世界上强大的计算机能力,如今能够跟踪正在折叠的蛋白质中微小的原子运动,所跟踪时间比过去任何方法都延长了 100倍。这一以BPTI蛋白为模型的研究工作由美国 Shaw D E Research和纽约 Columbia大学的学者在本年度完成[7]。

1.7 量子模拟器

通过描述实验室所见的现象,物理学家可以根据方程式作出理论推测,这些方程式可能是非常难解的。然而在今年,德国 Stuttgart大学的科学家与奥地利和英国的合作者通过制造量子模拟器发现了一条捷径。量子模拟器为人造晶体,激光光点在晶体中充当的是代替电子而被截留的离子和原子。由激光激发的里德伯(Rydberg)原子在较大间距的光学或磁性晶格中能够作为普适的量子模拟器有效完成对包括自旋作用在内的模型仿真[8]。这些装置能够为凝聚态物理学中的理论问题提供快速的答案,并最终帮助人们解开诸如超导特性等谜团。

1.8 下一代基因组学

更为快速和低成本的测序技术使人们能够超大规模地对现代与古代的核酸序列进行研究。以“千人基因组计划”为例,在其第一阶段的成果报告中,已找到了 1 000多万个的基因变种,其中约 800万个是前所未知的。对于人群携带率在 1%以上的基因变种,覆盖率达到了 95%以上,堪称是迄今最详尽的基因多态性图谱,在医学等领域有极高的应用价值[9]。“千人基因组”计划自 2008年由英国 Sanger研究所,美国国立人类基因组研究所 (National Human Genome Research Institute,NHGR I),中国深圳华大基因研究院等多家机构启动后,这一旨在寻找基因与人类疾病关系的研究已经开始陆续发布了庞大的关于人类基因变异的公开数据,极大地推动了个体化医疗的发展。同时,包括深圳华大基因研究院在内,多国科研机构的研究人员验证了在大型基因研究中综合使用多种基因测序手段并大幅降低基因测序研究成本的可行性。

1.9 核糖核酸(RNA)重编程

重新编程细胞,即将细胞的发育时钟回拨,使其再现胚胎干细胞的表型,已经成为一种研究疾病和发展的常规实验室技术。成体细胞在被重新编程为诱导多功能干细胞(iPS)的过程中并不会放弃其对原始组织的“记忆”,这会给直接使用 iPS细胞分化成移植用人体组织带来问题。虽然 iPS细胞对原初组织的记忆保留会影响分化为其他细胞的能力,但通过不断分裂,这种“记忆”可以逐渐消除[10]。研究人员在今年找到了用合成核糖核酸实现细胞重编程的方法。与过去的方法相比,新技术的速度提高 2倍,效率增加 100倍,并且在治疗应用上可能更加安全。

1.10 大鼠的回归

虽然小鼠在生物医学实验室动物模型中占统治地位,然而鉴于大鼠更容易进行实验操作且与人类的解剖学和生理构造更为相似,研究人员在许多的情况下更希望使用大鼠模型。不幸的是,用以制备“基因敲除小鼠”的技术方法在大鼠中无效,造成了极大的缺憾。美国Wisconsin医学院、Sangamo生物科学公司、Sigma-Aldrich公司、OpenMonoclonal Technology公司和法国国家卫生院的研究人员将锌指核酸酶导入早期胚胎,快速建立起敲除体内变异基因并具有遗传能力的个体,成功地创建了首个基因靶标敲除大鼠品系[11]。锌指核酸酶技术可绕过当前传统技术路线中必需的繁琐实验环节,如核转移克隆或胚胎干细胞等,使一系列的后续研究承诺将会给实验室带来大批基因敲除大鼠模型。

2 本世纪第一个十年卓见

《科学》杂志的新闻记者和编辑们,在本世纪第一个十年即将结束之际,细心审视和评价了新千年以来改变科学面貌的重要进展,同时推选出称为“Insights of the Decade”的十项科学创见性成就。

2.1 “黑暗”基因组 (the dark genom e)

高级物种整个基因组中仅 1.5%的区域编码蛋白质,编码小分子或非编码核糖核酸(RNA)的部分曾被当作“垃圾”遭到忽视,而现在证明它们与基因的组成序列同等重要。

2.2 精密宇宙学 (p recision cosmology)

研究人员在过去十年已经能够非常精确地推测出宇宙物质的成分,包括普通物质、暗物质和暗能量,而系统分析这些组成成分的方法将宇宙学转变成为一种具有经典理论的精确科学。

2.3 远古DNA分子(ancientDNA)

历经数万年而存留下来的远古脱氧核糖核酸(DNA)和胶原蛋白等生物大分子,能够为人们提供灭绝的动、植物或人种的重要信息。通过分析这些微观的时光证据,可揭示如骨骼的解剖改变、恐龙羽毛的色泽或猛犸象的寒温耐受等许多谜题。

2.4 火星之水 (water on m ars)

十年中对火星的 6次探索显示,这个红色行星上曾经改变岩石形成并可能维持生命的水仍存在于星球的表面或内部,并且可能来源于地球开始出现生命的时候。无论如何,火星上现有足够的湿度正激励着科学家继续寻找能呼吸的火星活微生物。

2.5 细胞重编程 (reprogramm ing cells)

发育作为一种单向过程的概念被彻底改变。人们已经知道如何将成熟发育的细胞进行“重编程”转化为多能细胞,使其重新具有分化成个体中各种其他类型细胞的能力。该项技术已被用于制备来自罕见疾病患者的细胞系,然而科学家所希望的是能够培育出基因配型相符的替代细胞或组织器官。

2.6 微生物组 (the m icrobiom e)

微生物组是宿主以及寄生在宿主身上或内部的其他生物的基因组集,这一概念体现了人们认识存活在人体中的微生物及病毒的研究在观念上的突破与转变。人体中 90%细胞实际上是微生物,科学家开始了解微生物基因如何影响人们从食物中吸收能量,以及免疫系统如何对其感染做出反应。

2.7 系外行星 (exop lanets)

2000～2010年间,人类对太阳系外行星的认识从26颗跃升至 502颗,已知行星的体貌和轨道对科学家了解行星系统的形成和演化产生了革命性影响。随着新兴技术的出现和应用,天文学家预计会在宇宙中发现大量类似地球的宜居行星。

2.8 炎性反应 (inflamm ation)

过去炎性反应被认为是自愈体系中的简单从属过程,其短暂出现在帮助免疫细胞对由创伤或感染引发的组织损伤进行修复的过程。如今炎性反应也被相信是一种造成慢性疾病的驱动力,包括癌症、阿兹海默症、动脉粥样硬化、糖尿病与肥胖在内的多种疾病,成为造成多数人类死亡的因素。

2.9 超级材料 (m etam aterials)

十年来,物理学家和工程技术人员通过合成和调控具有超常光学性质的材料,开创了引导和操纵光线、制造超越常规分辨率极限透镜的新方法,甚至已经开始研制使物体不被看到的“隐形披风”。

2.10 气候改变研究 (cl im ate change research)

研究人员确定了围绕全球气候改变的一些基本事实：世界正在因人类活动出现暖化,并且地球的自然过程已不太可能减缓变暖的进程。这一至关重要的信息将在未来深刻地影响科学家和决策者采取行动时的决定。

3 小 结

活跃在我国科研一线的工作人员,多还清晰地记得吹响“向 21世纪科技现代化进军”号角时的豪迈,也许更加确信 21世纪是生物医学发展的大好舞台。的确,不论是本年度的 10大突破,还是 10年来的卓越成就,生物医学的科技进展都占据了很大的组成。而今曾经令人憧憬的新世纪已过去了十分之一,不必去比较 10年的成就相当于过去的多少世纪,也不用去历数今年的突破占据 10年成就的几许,我们足以深切地感触到科技发展的日新月异和突飞猛进。尤其是在生物医学领域,其高速地发展并且与其他相关学科的交叉互促,可以说几乎每一天都会带来新的对过去未知世界或成熟理论的认识、完善甚至改写。《科学》杂志的编辑在发出“Is the Frontier Really Endless?(前沿是否真的无限?)”的感慨之时,也启发我们“SteppingAway From the Trees For a Look at the Forest(离开树木去看森林)”。科学发展是全人类在全球范围的合作事业,将每一天都视为新起点的态度和信心也被全世界研究人员所共享共勉。而作为祖国、首都、首都医科大学的科研人员,面对具体研究工作中的雄关漫道,我们何时能够像华大基因和一些海外华裔学者那样,在全球生物医学研究领域的科技进展中再添加上足够浓重的一笔,是我们生命中在本世纪的每一天都可能需要激励自己的问题。至少,当每一年或每十年结束的时刻,我们都能够因为平时的努力,为自己对科学事业有价值的奉献或在自我学术水平上的点滴突破而不致失落,而有所自豪。

4 致谢

感谢首都医科大学神经生物学系王晓民教授在第一时间提供信息和部分原始资料及在文稿修订过程中的指导意见。感谢《首都医科大学学报》编辑部对本文写作的支持和鼓励。感谢首都医科大学生化与分子生物学系硕士研究生梁丽姬在文献收集和文字校对工作中的帮助。

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