EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

石磊

（浙江省肿瘤医院化疗中心，浙江杭州，310022）

非小细胞肺癌（NSCLC）是目前脑转移发生率最高的恶性肿瘤之一，占原发肿瘤的60%以上。脑转移是NSCLC患者晚期的临床表现之一，也是患者主要的致死原因之一。文献报道初诊时即有16.3%～19.9%的NSCLC患者伴发脑转移，其中腺癌患者发生率高达43%，同时70%的脑转移为多发病灶［1］。有30%的肺癌患者在疾病的过程中发生脑转移，预后很差，发生脑转移者如不治疗中位生存期仅为1个月，用激素治疗可延长到2个月，中位生存时间仅1～2个月［2］。虽然新药含铂化疗能够改善晚期NSCIC的生存时间，但由于大多数化疗药物不能通过血脑屏障，因此全身化疗对脑转移的治疗效果不确切。除了孤立性脑转移可以选择手术或立体定向放疗外，全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）是多发脑转移瘤的标准治疗方式，可使平均生存时间延长至3～6个月。有15%可生存1年，仅5%～10%可生存2年或以上［3］。25%～50%的脑照射患者最终死于脑转移［4］。目前的放疗和化疗方案已很难进一步提高晚期非小细胞肺癌患者疗效，同时由于其对肿瘤细胞缺乏选择性，部分患者不堪忍受毒副作用而中止治疗［5］。故目前对NSCLC脑转移治疗的疗效均不理想，迫切需要研究新的治疗药物。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKIs）代表药物为吉非替尼与厄罗替尼，它们通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，阻断下游信号传递，达到抑制癌细胞增殖、侵袭及转移作用，目前已在临床上广泛应用。多项研究表明EGFR—TKIs对NSCLC脑转移的治疗亦有较好的疗效，且耐受性好。本文就EGFR—TKIs治疗NSCLC脑转移的机理、临床应用等方面的相关文献作一综述。

1 EGFR—TKIs治疗NSCLC脑转移的可能机理

肺癌脑转移的发生率高的原因：脑转移主要为血行转移，一般器官原发肿瘤的血行转移，通常先侵入静脉系统，大都要经过肺的“过滤”，而肺原发肿瘤直接经肺静脉进入动脉系统。肺持续活动，使胸腔压力节律性改变及咳嗽的震动使癌细胞易于入血发生转移。肺部血管和淋巴管网丰富，脑血管和椎静脉之间有吻合支，肺原发肿瘤细胞可不经过肺毛细血管的滤过而经侧支直接入脑，又有研究发现肺癌具有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统有特别的亲和力［6］。

由于颅内存在血脑屏障（BBB）和脑内淋巴系统的缺失，限制了许多大分子药物进入神经组织中。因此化疗药物由于难以进入或较少透过血脑屏障而使其治疗NSCLC脑转移效果不理想；而EGFR—TKIs为小分子量药物（吉非替尼与厄罗替尼的分子量分别为446.90、429.90），能溶于脂类，在正常PH值时不解离，易通过血脑屏障。临床前研究表明给健康恒河猴静滴厄罗替尼后，在脑脊液中测得厄罗替尼的浓度为血清中的5%［7］。同样有研究表明给健康小鼠口服吉非替尼后，在脑脊液中测得的浓度为肺中的2%［8］。同时新近的研究表明，当发生脑转移或出现脑膜转移后，其血脑屏障即已遭到破坏，这更有助于TKIs的通过，从而增加脑脊液中的浓度。其原因可能有以下几点：1)脑内恶性肿瘤所分泌的物质对BBB组分的降解作用导致外周药物可以部分透过血脑屏障进入大脑。2）脑缺血部位内皮胞饮作用增加，内皮间紧密连接打开，以及内皮细胞的损伤均可以导致BBB的屏障功能破坏。3）动物实验表明大小约1.5KD的分子示踪剂可以从脑转移部位血管中外渗至组织。脑转移灶的进展与EGFR表达水平升高密切相关，这可以导致肿瘤部位血管通透性以及肿瘤周围实质组织不典型的血管生成。对于手术切除或者活检切除的脑内大转移病灶进行实验研究发现，当脑内转移灶体积大于0.2 mm时，BBB常因为组织降解以及坏死而失去完整性，促使外周应用化疗或者靶向药物可以进入脑内病灶而发挥作用［9］。我国学者王明等［10］检测了22例服用吉非替尼的NSCLC患者脑脊液中的浓度，发现吉非替尼在颅内转移患者脑脊液中的通透率高于无颅内转移者（1.5%vs 0.9%，P=0.010）。

目前在晚期NSCLC治疗中，EGFR突变是TKIS治疗NSCLC强有力的疗效预测因子已是不容置疑的事实，EGFR突变者的有效率高达60%～70%。虽然TIKs较普通化疗药物更易通过血脑屏障，但是某些研究也表明TIKs在脑脊液中的浓度远低于血液中的浓度，亦远远低于TKIs对于EGFR突变的肿瘤细胞的半数抑瘤浓度（IC50）。Broniscer等［11］报道厄洛替尼在NSCLC脑转移患者脑脊液中的浓度只有血清中的7%。而王明等［10］报道的吉非替尼在脑脊液中的浓度与血清中的浓度相比则更低。所以有学者认为对于脑转移的治疗，药物本身的抗癌活性比其在脑组织的可扩散性起更决定性的角色［12］。有临床前研究显示吉非替尼虽然在小鼠脑组织中分布很少，但对小鼠脑肿瘤具有一定的抑制作用［12］。而Porta等的研究和Ono等的回顾性研究［13-14］表明，EGFR突变的脑转移患者接受TKIs治疗的疗效更好。

全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRT）是晚期NSCLC的脑转移的常用治疗方式。有研究表明，TIKs与放疗联合增加NSCLC脑转移的局控率，其原因可能是：1）TIKs的治疗位点（check-point）为G1期，而放射线为G2期，两者联合使用后使放射不敏感的S期肿瘤细胞的比例降低，放射较为敏感的G2/M期和G0/G1期细胞比例增加，肿瘤的整体放射敏感性提高。2）通过抑制ras介导的PI3K-AKT通路，增加放疗后肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤杀灭作用［15］。3）抑制细胞放疗后损伤的修复，固化放射损伤。4）抑制EGFR信号传导系统多环节的磷酸化，减少肿瘤细胞的增殖和加速再增殖，从而提高放射效应。5）抑制新生血管的形成，减弱肿瘤细胞的侵袭能力和远处转移可能［16］。

2 EGFR—TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用

2.1 EGFR—TKIs单药治疗NSCLC脑转移 Ceresoli等［17］设计的吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移前瞻性研究：41例经组织学及影像学诊断明确的NSCLC脑转移患者，口服吉非替尼250 mg/d，结果提示颅内DCR为27%，副反应轻，患者耐受可。Hotta等［18］回顾性分析了吉非替尼治疗57例晚期NSCLC的患者，其中14例伴有脑转移，结果显示伴有脑转移的14例患者6例PR，8例SD，同时颅外病灶PR，并且吉非替尼对脑转移瘤的疗效与颅外病灶疗效相关。韩国Kim等报道对具有临床优势因素（亚裔、非吸烟、腺癌）的初治NSCLC多发脑转移患者的颅内缓解率为73.9%，中位PFS7.1月，中位OS18.8月，颅内颅外病灶均有效［19］。Nishi等［20］的报道也得出了相似的结果。目前国内也有多篇相关临床研究，均取得较好的疗效。国内王燕等［21］报道18例NSCLC脑转移患者用吉非替尼250 mg/d口服治疗，总有效率达27.8%，疾病控制率达88.9%。吴驰等［22］报道44例NSCLC脑转移患者中吉非替尼250 mg/d口服治疗，总有效率31.8%，稳定率为47.7%，临床获益率为79.5%。中位无进展生存时间为9个月，中位总生存时间l 3个月。吉非替尼对颅内转移灶的控制率81.9%。吴一龙在今年ASCO年会上报道的CTONG0803研究，其中48例腺癌或EGFR突变型且无症状脑转移患者入组，接受厄洛替尼治疗直至颅内进展或有临床症状脑转移，结果：RR56.3%，总体中位生存PFS为10.1个月，6个月和1年生存率分别为87%和74%［22］。另外TKIs治疗NSCLC表现出相对较快速的肿瘤治疗反应。IDE2AL2临床试验结果显示，68%的NSCLC患者在第4周即达到客观反应的标准。台北荣民总医院［23］的报道显示约75%的患者在治疗第2周即达到客观反应标准，而WBRT治疗后的患者则多需4～6周 才能达到客观反应的标准。这个特性对在临床上是否使用TKIs作为伴有颅内病灶患者的第一线治疗有极重要的参考价值。

2.2 EGFR—TKIS序贯或联合放疗治疗NSCLC脑转移 相关研究证明吉非替尼对NSCLC放射治疗有一定的增效作用，吉非替尼与WBRT联合疗效到底如何，也是很多临床工作者感兴趣的议题。目前国内外均有多篇TKIs联合或序贯放疗的研究报道。前述Ceresoli等［17］设计的吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移前瞻性研究提示既往接受过全脑放疗的NSCLC脑转移患者使用TKIs治疗获益较高。国内马胜林等报道的21例NSCLC脑转移患者接受全脑放疗（40GY/20F/4W）联合吉非替尼（250 mg/d）治疗，放疗结束后2个月评价疗效，脑转移灶RR为81%，DCR为95.2%，优于传统的单纯全脑放疗（61%～91%），副反应轻［24］。在一项探讨吉非替尼联合立体定向放疗一线治疗高龄NSCLC脑转移患者的疗效及安全性研究中，吉非替尼联合立体定向放疗组在远期疗效（1年生存率）方面高于单用立体定向放疗组（P=0.003）［25］。亦有研究表明厄罗替尼联合NSCLC放疗ORR及DFS均优于单纯放疗组［26］。Lind等［27］报道的I期临床研究显示：厄洛替尼同步WBRT（全脑放疗）治疗NSCLC伴多发性脑转移，未出现明显CNS毒性反应，7例随访患者中有5例颅脑疗效达到PD，2例达到SD。莫凯岚等［28］报道16例均为不能耐受化疗或化疗失败的N S C L C脑转移患者，接受WBRT（40GY/20F/4W）并同期口服厄洛替尼，结果总有效率为87.5%，临床获益率为100%（2例C R，12例P R，2例S D），中位TTP 8.3个月，中位OS 10个月，且副反应轻。张秀萍等报道的一项12例厄洛替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移的回顾性分析中，总有效率100%，中位OS 10个月 ，中位TTP 8个月［29］，且副反应轻。

综上所述，TKIs与放疗联合或单药相比传统的全脑放疗有明显优势：作用快速，可同时改善颅内及颅外肿瘤病灶；不良反应轻，耐受性好。

EGFR—TKIs治疗NSCLC脑转移患者提高了患者的生存期及生活质量，但仍存在许多问题：如总的来说吉非替尼的相关研究资料较多，厄洛替尼较少，且目前各研究样本量均较少，缺乏大样本系统性前瞻性研究。而目前大多数EGFR—TKIs治疗NSCLC的临床试验将脑转移患者排除在外，而且在上述临床试验中，较多的选择了腺癌或已证明EGFR突变的患者入组。EGFR-TKIs与全脑放疗有协同作用，能否减少放疗剂量以期降低放疗远期毒性值得进一步深入研究，EGFR-TKIs治疗脑转移耐药后的治疗仍然是最棘手的问题。相信随着基础与临床研究的深入，EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移会有更大的突破。

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