血供障碍对糖尿病周围神经病变的损伤机制及研究进展

张 勇，魏倩萍

(重庆医科大学第一附属医院，重庆 400016)

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一。由于糖尿病神经病变受累的部位不同，其临床表现也是多种多样，其中以累及周围神经较常见，因此糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)就越来越被人们所重视。国外不同人群调查结果显示，糖尿病患者中糖尿病神经病变的患病率高达42% －90%，甚至有报道为100%;近年来我国统计资料显示糖尿病患者中神经病变的患病率达15%－54%，且随着病程的延长而增多，尤其是病程在25年以上的患者半数以上并发神经病变［1］。但是DPN治疗却是临床难点，这是因为DPN的病因及发病机制尚未完全明了，治疗效果差异很大。

1 DPN的发病机制

1.1 高血糖机制

高血糖的毒性作用促进神经细胞凋亡、抑制细胞生长，而且高血糖在众多发病机制中起主导作用。早期严格控制血糖是治疗糖尿病神经并发症的关键。美国实施的糖尿病控制与并发症研究(DCCT)以及英国前瞻性糖尿病研究报告(UKPDS)均证实，良好的血糖控制可以减少糖尿病神经病变的发生，并防止其进一步发展［2，3］。

1.2 脂代谢失常与维生素缺乏

糖尿病状态下，亚油酸－6脱饱和缺陷而致γ－亚麻酸减少，进而花生四烯酸减少，由后者产生的前列腺素和前列环素下降，导致缺血、缺氧性神经损害;同时多不饱和脂肪酸的不足还造成生物膜的磷脂和与信号传导有关的磷脂酰肌醇合成减少，导致第二信使IP3和DG下降，从而出现代谢性神经病变。另外糖尿病人限制饮食，常常会有维生素摄入减少，使营养神经的维生素(尤其B族)缺乏，在某种程度上诱发神经病变的产生。

1.3 血供障碍

微血管病变所指的神经缺血、缺氧是糖尿病神经病变的一个重要因素。外周神经有丰富的血液供应，血管穿过神经束膜到达神经内膜的纵向毛细血管网络。糖尿病周围神经病变时，滋养神经的毛细血管基底膜增厚、玻璃样变及周围组织缺氧等微循环血流动力学改变，从而使神经的营养供应发生障碍，神经缺血、缺氧进而引起退行性病变。

1.4 氧化应激

氧化应激在糖尿病发病机制中的作用近年来也引起了人们的关注。活性氧(ROS)产生增加及脂质过氧化，导致Na，K+－ATP酶活性降低，可阻滞神经节去极化，因而减慢了神经传导速度;氧化应激还会减弱受损神经纤维的再生能力［4］。

1.5 神经营养因子

神经营养因子是一种蛋白质。神经生长因子(NGF)、神经营养素 (包括 NT－3、NT －4、NT－5等)、胰岛素生长因子(IGF)以及源于神经胶质细胞系统的神经营养因子(GDNF)等等，它们似乎可促进神经受损后的运动和感觉神经纤维的再生。重组人NGF(rhNGF)治疗糖尿病周围神经病的第三阶段临床试验已经完成，结果令人鼓舞［5］。

1.6 免疫机制

对154名糖尿病周围神经病患者进行分析，发现12%抗-GM1-神经节苷脂抗体阳性，与远端对称性多发性神经病(DSPN)有关。抗磷脂抗体(anti-PLAs)在这群人的88%中出现，而仅出现在32%无明显神经并发症的糖尿病人和2%普通人群［6］。

2 血供障碍对糖尿病周围神经病变的损伤机制

在上述发病机制中，糖尿病患者外周神经的血供障碍，表现为血管结构、功能异常及血液流变学的异常，导致神经纤维脱髓鞘、轴突变性以及Schwann细胞增生，这是导致神经组织缺血缺氧、功能障碍的重要机制。近年来随着医学研究的发展，对血供障碍的损伤机制有了进一步的了解。

2.1 血管结构的异常

糖尿病周围神经病变(DPN)患者的神经膜微血管结构异常主要表现为管壁增厚、透明样变性、毛细血管内径变细甚至阻塞。

2.1.1 组织学可见糖尿病患者神经内膜中存在内皮细胞面积增多和毛细血管管腔狭窄。血管内皮生长因子(VEGF)最初被认为是于血管通透性相关的因子，目前发现它在血管形成方面具有重要作用，糖尿病神经病变中可能存在VEGF的应答缺陷。实验表明，链脲菌素诱导的糖尿病大鼠神经细胞内血流减少，活体基因转染VEGF恢复血供可以改善神经细胞功能［7］。在同样的动物模型研究显示，糖尿病神经病变有蛋白激酶C(PKC)的激活，应用抑制剂可以阻断糖尿病诱导的神经血流损害［8，9］，抑制 PKC－β后氧化应激将减少，使血流和神经传导障碍正常化。

2.1.2 糖尿病患者的血管腔内由于晚期糖基化终产物(advanced glyclation end－products，AGEs)形成了网状结构，捕获游离蛋白质，使之血管壁沉积并作用于内皮细胞外基质，刺激胶原蛋白发生交联，引起血管壁增厚;与此同时，AGEs还抑制正常的细胞外基质中内皮细胞粘联蛋白(如透明连接蛋白)的粘联和伸展，使内皮细胞之间的结合力下降，导致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病变的主要特点，也是导致血供障碍的主要原因。

2.1.3 糖尿病患者的晚期糖基化终产物AGEs可以直接作用于血管内皮细胞，通过刺激VEGF的产生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水肿。AGE的蓄积还可以引起巨噬细胞趋化聚集，发生吞噬反应，刺激血管壁低密度脂蛋白增多，平滑肌增生和动脉粥样硬化。

2.2 血管功能的异常

一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)是主要的血管舒张因子，内皮素ET－1则是主要的缩血管活性因子。扩血管因子与缩血管因子的比例下降，使血管扩张功能降低，局部血流灌注不足，造成神经组织的组织或功能损伤。

2.2.1 NO作为内皮源性血管舒张因子，由内皮产生后，弥散至血管平滑肌细胞，通过cGMP途径使血管平滑肌松弛，血管舒张。多项实验研究的结果证实，内皮源性NO的减少对神经内血流供应有显著影响，说明NO在糖尿病神经病变发生的血管机制中占重要地位。使NO表达降低的机制尚不明确，有报道认为是通过内皮细胞型一氧化氮合成酶(eNOS)表达［10］，也有研究表明 eNOS的 mRNA和蛋白表达增加后过氧化物产物增加，从而使NO降解［11，12］。此外 NO除了具有调节血流功能，还可以作为其他途径的信号分子。例如，VEGF的表达依赖于NO的产生［13］;在系膜细胞，NO抑制葡萄糖介导的纤粘连蛋白和胶原的表达［14，15］。

2.2.2 前列环素PGI的主要作用是抑制血小板聚集，并能拮抗TXA，使血管扩张。而高葡萄糖浓度培养的内皮细胞，酪氨酸硝基化可以降低前列环素合成酶的活性［16，17］，在糖尿病兔研究中，血管内皮依赖性血管舒张因子降低可能就是因为前列素样物质表达的改变而引起的［18］。

2.2.3 缩血管活性因子的作用也是导致血管功能异常的重要因素。比如内皮素ET－1，就是目前所指的最强的血管收缩因子。ET－1除了调节血管收缩还可以促进纤维化。在培养的内皮细胞中高浓度葡萄糖激活PKC－β和δ，增加ET－1的表达［19］。

2.2.4 此外亚麻酸经过去饱和作用(通过δ－6－去饱和酶)后生成γ－亚麻酸。按照此顺序，它延伸后成为二聚－γ－亚麻酸，再依次经过去饱和作用(通过δ－5－去饱和酶)后生成花生四烯酸，最后生成多不饱和脂肪酸。而糖尿病神经病变时去饱和作用步骤有缺陷，γ－亚麻酸代谢障碍，进而引起花生四烯酸及前列环素PGI2的减少，导致缺血、缺氧性神经损害。Keen等人［20］报道了一个有7个中心的双盲、安慰剂对照的研究结果，这个研究共入组111名有轻度糖尿病神经病变的患者，他们接受γ－亚麻酸480mg/d治疗或者安慰剂治疗1年时间。指标包括运动和感觉神经传导速度、定量感觉神经测试、临床症状得分和一个总体得分。总共评估了16个参数，有13个参数变化是有利的，并且有显著的统计学意义。

2.3 血液流变学的异常

血液流变学异常多项研究已证实糖尿病人有血液流变学异常。在糖尿病神经病变的神经内膜血管中可见纤维素的沉积和血小板的聚集。糖尿病人红细胞可塑性比正常人差，加上血小板功能异常，血浆粘滞度增高，促进红细胞的聚集粘连，使其在毛细血管中流动变慢，因而特别容易引起毛细血管阻塞。上述种种异常均可损伤神经血流，导致神经内膜缺氧。

2.3.1 糖尿病时纤维蛋白原(FB)水平升高［21］导致血小板活性增加，血液粘稠度增高。关于糖代谢异常和糖尿病患者血浆FB升高的原因可能有:血液中纤溶活性的调节主要取决于内皮细胞分泌tPA/PAI1的相对比例，血小板α颗粒中富含纤溶酶原激活物1，而且全血3/4储存于血小板中，抑制纤溶酶原激活剂的活性，使血浆中纤维蛋白降解减慢，导致糖尿病患者血浆中纤维蛋白浓度增高［22］，此外，糖尿病患者中脂蛋白(a)常增高，后者与纤维蛋白溶解酶有相似的同源性，能与之竞争结合纤维蛋白和FB，从而抑制纤溶酶的活性，FB蛋白增高［23］。

2.3.2 目前多认为由糖尿病状态下微血管受损及血流动力学异常，可以造成血小板黏附、聚集、活化，释放血小板生长因子、TXA2、5-HT，抑制PGI的生成。临床试验表明:西洛他唑能够通过升高血小板内cAMP浓度，起到扩张血管的作用，此外它还能够抑制血小板聚集及TXA2防止血栓形成，同时还能够增强内源性血栓形成抑制剂 PGI的功能从而改善微循环以期修复受损的神经［24，25］。

2.3.3 红细胞变形性是调节血液粘度的重要因素，是微循环有效灌注的保证。如果红细胞变形性降低，则微循环阻力增加，严重时可使毛细血管阻塞，血液有效灌注量不足，从而引起缺血、缺氧、血栓形成等一系列的病理过程。张素华等［26］用核孔滤过法观察到81例2型糖尿病患者的红细胞滤过指数高于正常对照组，p＜0.01，滤过指数越高表明红细胞变形性越差，而且红细胞滤过指数同糖尿病组的空腹血糖水平(9.61±4.6)mmol/L呈正相关，p＜0.05。红细胞细胞膜的变形能力下降，导致脆性增加并趋于发生聚集反应。同时脂代谢紊乱也会引起红细胞膜脂类结构和功能发生变化，导致红细胞膜流动性下降，红细胞变形性降低。

综上所述，我们认为糖尿病患者外周神经的血供障碍，导致了神经组织缺血缺氧、功能障碍，是导致糖尿病周围神经病变发病重要机制，进一步去研究如何阻断血供障碍致病的关键环节，可能会是今后研究防治糖尿病周围神经病变的主要方向。

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