沙立度胺联合VAD方案治疗初发多发性骨髓瘤疗效观察

刘蕴华

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种骨髓单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤性疾病，以骨髓中浆细胞恶性克隆性增生、血清或尿液中出现单克隆免疫球蛋白，并伴有广泛的溶骨病变或骨质疏松为特征［1］。随着社会的老龄化，多发性骨髓瘤发病率呈逐年上升趋势。MM的治疗目前仍以联合化疗为主，但完全缓解率低，5年生存期不足10%。近年来随着MM发病机制的深入研究，发现抗血管新生药物沙立度胺是治疗MM的新的有效措施［2］。我院采用沙立度胺联合VAD方案治疗初发MM患者，取得了较好的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年6月至2010年10月我院住院MM患者共35例，其中男22例，女13例;年龄35～73岁，平均(59.5±10.2)岁;诊断符合张之南《血液病诊断及疗效标准》第3版的诊断标准［3］，均经临床、骨髓涂片、血清M蛋白、X线等检查确诊。临床表现有：贫血29例，腰痛16例，水肿、蛋白尿17例，反复呼吸道感染10例，齿龈渗血3例，胸闷、心悸3例。其中IgG型16例，IgA型11例，IgD型3例，轻链型3例，不分泌型2例;临床Durie-Salmon分期：ⅠA期2例，ⅠB期3例，ⅡA期5例、ⅡB期9例，ⅢA11例，ⅢB 5例;均为初治病例，之前均未接受过治疗。

1.2 方法 治疗当日开始口服沙立度胺(常州制药厂生产)，起始量50 mg，早、晚各1次，根据患者耐受情况每5～7 d增加50～100 mg，直至治疗剂量达200 mg/d，维持治疗。如果患者出现明显不良反应，不能耐受则减量或停用。联合VAD方案：长春新碱0.4 mg/d，第1～3天静脉注射;阿霉素10 mg/d，第1～4天静脉注射;地塞米松40 mg/d，第1～4天，9～12 d，17～20 d静脉注射，每个疗程为21 d，每个疗程后间歇4周。同时配合抗感染，护肾等治疗，必要时成分输血、抗凝等对症支持治疗。治疗3个疗程后进行疗效评定。

1.3 观察指标 所有病例在化疗前均检查血常规、骨髓象、肝肾功能、免疫球蛋白、乳酸脱氢酶、心电图、心肌酶、血钙、血糖，β2微球蛋白、M蛋白，C反应蛋白以及白细胞介素-6等指标。化疗后每周2次复查血常规，每周复查肝肾功能、电解质，每疗程后复查骨髓象、免疫球蛋白、蛋白电泳、C反应蛋白、白细胞介素-6。治疗结束后骨髓浆细胞的下降情况以及血清M蛋白的下降情况。同时观察并记录患者临床变化和不良反应，如血压升高、并发感染、出现骨髓抑制、周围神经病变、心脏损害以及嗜睡、头昏等症状及体征。

1.4 疗效标准 根据张之南《血液病诊断及疗效标准》第3版［3］，治疗3个疗程后评定疗效，完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，进步和无效。有效率=［(完全缓解+部分缓解例数+进步例数)/总例数］×100%。自行停止治疗者不列入统计。

2 结果

本组病例治疗3个疗程后，5例患者完全缓解，19例患者部分缓解，进步5例、总有效率为82.8%。在无效的6例患者中有2例在化疗2个疗程后，死于感染引起的呼吸衰竭;2例在化疗3个疗程后出现肾功能衰竭死亡，1例经过3个疗程化疗后死于肝功能衰竭;1例2个疗程治疗后并发颅内肿瘤死亡。不良反应：中性粒细胞减少为31.4%(11/35)，指端麻木54.3%(19/35)，便秘51.2%(18/35)，嗜睡37.1%(13/35)、皮疹分别为20%(7/35)，水肿为17.1%(6/35)。经过对症支持治上述症状消失，不良反应可以耐受。

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种中老年患者中常见的血液系统恶性肿瘤，迄今为止仍以化疗为主，但由于多数患者年龄较大，常常难以耐受大剂量的化疗，因此不良反应多且缓解率不高。传统的多发性骨髓瘤化疗方案是VAD方案，该方案对多发性骨髓瘤的有效率仅为50%左右，并且缓解期不持久，长期缓解比例低，不良作用多见且严重［4］。所以研究人员一直在努力探索一种具有不同机制、疗效好、不良作用小的替代药物。近年来大量基础研究表明，新生血管的大量形成在多发性骨髓瘤的发病机制中有着极其重要的作用，并与疾病的发生发展以及预后等密切相关［5］。研究发现多发性骨髓瘤细胞通过自身分泌白介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGF)以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子，促进自身的恶性增生，另外还可通过其他黏附分子与骨髓基质细胞发生黏附，导致后者转录与分泌IL-6、VEGF、TNF-α以及胰岛素类生长因子等细胞因子，进一步促进多发性骨髓瘤细胞的生长［6］。沙立度胺也称反应停，在上世纪60年代主要用于妊娠反应的治疗，后来发现其还具有明显的抗血管新生及免疫调节作用，所以沙立度胺就被广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗上。目前认为沙利度胺的作用机制包括以下几个方面［7，8］：①可通过自由基团使DNA发生氧化性损伤，直接作用于骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞抑制其生长与存活。②影响黏附分子表达，干扰髓瘤细胞或骨髓基质细胞的黏附及相互作用，从而改变肿瘤细胞的生长、生存和耐药。③抑制促进骨髓瘤细胞生长和生存的细胞因子(如IL-6、IL-10及或TNF-α)的分泌，并降低它们的生物活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖;抑制VEGF及基础纤维母细胞生长因子-2的活性，从而抑制骨髓瘤血管新生;还具有诱导Th1细胞反应并产生IFN-γ和IL-2的免疫调节作用。

我们应用沙立度胺联合VAD方案治疗初发多发性骨髓瘤结果显示，所有病例治疗3个疗程后，5例患者完全缓解，19例患者部分缓解，进步5例、总有效率为82.8%。有效率明显高于以往单用VAD方案。这与以往的研究结果相一致。因此，沙立度胺联合化疗，加强了对MM细胞抑制作用，破坏MM细胞赖以生存的骨髓微环境，使治疗效果明显提高。研究认为沙利度胺治疗MM不但抑制血管增生，还可诱导对长春新碱、阿霉素和地塞米松耐药的多发性骨髓瘤细胞凋亡或停滞于G1期，通过抑制IL-6增强地塞米松的抗瘤作用而发挥疗效。

沙立度胺常见不良反应有嗜睡、乏力、便秘、纳差，致畸等，偶见周围神经病、血栓形成、继发性停经、皮肤及黏膜损害、药物性肝炎及失眠等，患者均可耐受。有文献报道沙利度胺可引起水钠潴留、周围神经病变、浆膜腔积液、心脏毒性等，而沙立度胺联合化疗可使骨髓抑制、指端麻木、便秘、嗜睡发生率升高［9］，本组病例中骨髓抑制及指端麻木发生率较高，还有便秘、嗜睡、、皮疹、水肿等，不良反应均较轻，经过对症处理后均有所改善，不影响治疗。本组研究中出现2例感染引起的呼吸衰竭;2例患者出现严重肝脏损害和肾功能损害，考虑与其本身疾病及化疗有关。国内外有报道的沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的剂量和用法不完全一致，国外推荐剂量为400～600 mg/d，而我们研究中的治疗剂量为200 mg/d，若大于400 mg/d，不良反应会明显增加，患者不能耐受，这可能与人种间的药物耐受性差异有关［10］。

综上所述，沙利度胺作用机制不同于化疗药物，不良反应轻微，其联合VAD方案既能抑制肿瘤细胞，又破坏了肿瘤赖以生存的微环境，疗效可明显提高，是值得临床推广的一种治疗多发性骨髓瘤的安全有效方法。由于本组样本数少，关于沙利度胺联合化疗方案最佳治疗剂量、时间以及影响疗效的相关因素等有待于进一步的研究。

［1］张之南，杨天楹.血液病学.北京：人民卫生出版社，2003：1353．

［2］Yao EG，Lin FR，Guo XN，et al.The diagnose and therapy of malignant hematologic disease，the first edition．Beijing：the people surgen general publishing company，2004：274-277．

［3］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准．第3版．北京科学出版社，2007：232-235．

［4］郭宅，侯键.多发性骨髓瘤的治疗现状与进展.中国实用内科杂志，2006，26(12)：892-894．

［5］麦玉洁，李睿，邹德慧，等.206例多发性骨髓瘤患者不同方案疗效分析．中华血液学杂志，2005，26(4)：193-196．

［6］MarriottJ B，Mller G，Dalglaish A G.Thalidomide as an emerging immunotheapeutic agert. Immunology Today，1999，20(12)：538-540．

［7］Barlogie B，Desikan R，Eddlemon P，et al.Extended survival in advanced and refractory mulitiple myeloma after single-agent thalidomide：identification ofprognostic factors in a phase 2 study of 169 patients.Blood，2001，98(2)：492-494．

［8］Davies FE，RajeN，Hideshima T，et al.Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma.Blood，2001，98(1)：210-216．

［9］阎金松，郭萍.沙立度胺治疗多发性骨髓瘤及其不良反应的观察. 药品不良反应杂志，2003，8(2)：81-83．

［10］Johnston RE，Abdalla SH.Thalidomide in low dose is effective for the treatment of resistant or relapsed multiple myeloma and for plasma cellleukaemia.Leuk Lymphoma，2002，43(2)：351．