围术期应激反应的控制—舒适麻醉和舒适医疗的重要环节和措施

于金贵

山东大学齐鲁医院

意识消失、无痛、肌松和消除不良反射是理想麻醉状态的四项条件，其中消除不良反射是对理想麻醉状态的更高层面的要求，也是舒适麻醉和舒适医疗的重要环节和标志。麻醉医师在完成意识消失、无痛、肌松等基本麻醉要求的基础上，应尽量消除围术期不良反射，这也是麻醉质量提高的重要标志。在麻醉医生从临床麻醉工作向围手术期调控工作的转变过程中，控制术中应激反应（不良反射）是最重要的一环，其对提高手术病人的诊疗质量和改善病人术后转归及预后具有重要的意义。

1 应激反应

应激反应是内外环境因素刺激机体所产生的以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能增强为主要特点的一系列非特异性全身反应。轻度、短暂、可控的应激刺激可以调动机体的潜在储备能力，以应对外来伤害性刺激对机体器官的损害，是一种良性保护性反应；重度、持久而不可控性的应激刺激则可引起机体强烈的应激反应而损害机体重要器官功能。应激源可以是与麻醉、手术相关的各种心理刺激及躯体创伤，而手术创伤是最为强烈的应激源[1]，患者的一般情况包括性别、年龄及交感神经反应性等可以影响应激反应强度。

2 应激反应的病理生理

2.1 蓝斑-交感-肾上腺髓质轴系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素轴系统（HPA）兴奋

应激刺激作用于脑干（蓝斑）引起交感神经和肾上腺髓质兴奋，分泌去甲肾上腺素和肾上腺素增加。应激刺激作用于下丘脑，引起促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌增加，后者作用于脑垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH再作用于肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素。这些应激激素作用于器官组织，导致器官组织功能增强、紊乱或损害。

2.2 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）

指一定量胰岛素所产生的促进组织细胞摄取和利用葡萄糖的生物学效应低于预计的正常水平。任何应激反应几乎都可促使机体产生较明显的IR，是应激时胰岛素受体酪氨酸残基自身磷酸化受抑制而活性降低所致，可以引起血糖水平升高。

2.3 免疫功能改变

近年来的研究证明应激反应可以影响机体的免疫功能。短暂、轻微的应激不影响或略增强免疫功能，中等强度应激可增强免疫应答；高强度应激则显著抑制细胞免疫功能而降低机体抵抗力、增加围术期并发症和影响预后。应激刺激可以作用于免疫细胞，分泌内分泌激素和神经肽类而改变器官功能，应激刺激还促使免疫细胞分泌细胞因子而造成细胞损伤。

2.4 炎性介质的释放

外科创伤释放炎性因子（如组织胺、前列腺素、缓激肽等），激活花生四烯酸代谢途径、补体系统、细胞因子系统等而诱发应激反应。

3 应激反应对机体的影响

3.1 对心血管功能的影响

适度的交感神经-肾上腺髓质兴奋可适度增加儿茶酚胺的分泌，适度增加心脏做功和循环血量，从而增强心血管代偿功能以抵抗应激性伤害。如果交感神经-肾上腺髓质过度反应，则使儿茶酚胺分泌大量增加，心肌作功和心肌耗氧也大幅增加，造成心肌氧供/需失衡而致心血管功能失常。

3.2 对器官血流的影响

轻度、短暂的应激反应使皮肤、胃肠、肝肾等器官血流适度减少，以增加心脑等重要器官的血流灌注从而保护心脑等功能；剧烈而持续的应激反应使皮肤、胃肠、肝肾等血流过度减少，造成胃肠、肝肾等缺血而出现肝肾坏死、胃肠溃疡，最终导致多器官功能衰竭。

3.3 对呼吸功能的影响

应激反应使机体分泌大量儿茶酚胺，增加肺动脉压力，使肺毛细血管渗出增加，导致ARDS；另外，应激反应还增加血液的凝固性而造成肺微血栓形成，也促发ARDS的发生。

3.4 对代谢的影响

应激反应使机体应激激素和分解性代谢激素分泌增加，导致糖原分解加速、糖利用障碍而升高血糖；脂肪氧化水解增加而使血酮体和尿酮体增加；骨骼肌蛋白分解增加而出现负氮平衡。

4 应激反应的评价指标

4.1 应激激素和细胞因子

常用于检测的应激激素有血浆儿茶酚胺、ACTH、皮质醇、β-内啡肽、生长激素、甲状腺激素等；常用于检测的细胞因子有TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等。上述激素和细胞因子确能反映应激反应的水平，但不能即时测定，且费用高，无法常规使用。

4.2 手术应激指数（SSI）

由标准心脏搏动间期和体积描记的脉搏波幅整合而成。SSI可反映手术应激反应的水平，可用于指导术中阿片类药物的使用。

4.3 熵指数

只能监测镇静程度，对镇痛的监测作用差，对气管插管、切皮应激反应的评估作用有限。

4.4 心率变异性（HRV）和心血管反应

HRV可为麻醉深度的判断、麻醉药药理特性的研究、手术患者的预后等多方面提供重要信息。心血管反应（心率、血压）在一定程度上可以体现应激反应的水平。

5 应激反应的调控

围术期应激反应的调控应该是全方位、多阶段、综合性的系统措施，只有这样，应激反应才能得到有效的控制，病人才能有一个良好的术后转归和预后。

5.1 术前调控

包括纠正生理紊乱，改善生理状态，适当的心理疏导，麻醉前探视和适当的麻醉前用药等[2]。对有些创伤大的手术和对疼痛敏感的病人可以实施超前镇痛，尽管对其作用和价值还存有争议。

5.2 手术方法的改进

降低手术创伤是减轻围术期应激反应的重要和根本措施，应大力提倡微创手术如小切口手术[3]、内窥镜（腹腔镜、胸腔镜）手术[4-5]和机器人辅助手术；应尽量减少对生理功能尤其是循环功能的影响如非体外循环下冠脉搭桥术[6-7]；应尽量缩短手术时间以缩减手术创伤对机体的作用时间。

5.3 麻醉措施

麻醉是减轻和消除手术应激反应的重要和主要措施。但是单一麻醉方法不能完全阻断应激反应[8]，应提倡复合或联合麻醉方式同时辅以其它药物或手段的方法综合控制应激反应。

5.3.1 全身麻醉

只抑制大脑皮层、边缘系统和下丘脑对大脑的传导，而不能有效阻断手术区域伤害性刺激向交感神经低级中枢传导，致使交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增加[9]。静脉麻醉和单纯吸入麻醉不能减轻应激激素的分泌和心肌缺血的发生。不能单纯加大吸入麻醉药浓度和静脉麻醉药剂量来抑制应激反应[10]。

异丙酚从多个环节抑制应激反应：抑制大脑皮层，减弱神经性应激轴；减少细胞因子的释放；清除应激反应产生的自由基，因此异丙酚是一种良好的控制应激反应的静脉全麻药。

阿片类药主要通过激活μ受体和/或单胺能非阿片类受体抑制大脑皮层、边缘系统或下丘脑向大脑皮层的投射系统，对应激激素的分泌和血流动力学反应具有良好的调节作用，同时对心血管不产生明显抑制作用，是调控应激反应必不可少的药物[11]。常用的阿片类药有芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等。

5.3.2 硬膜外阻滞

硬膜外阻滞能阻断感觉神经和交感神经的传导，抑制应激反应[12-13]。但阻滞范围需达到T4~S5范围。硬膜外阻滞抑制应激反应不佳的原因有：迷走神经反射；膈神经和游离神经末梢的应激；交感神经和躯体感觉传入神经阻滞不全；局麻药的作用差异；细胞因子、炎性因子的作用。

椎管内麻醉与全身麻醉联合应用能从不同环节阻滞创伤刺激，能明显抑制手术中的应激反应[14]。

5.4 超前镇痛

指术前先对伤害性感受加以阻滞，以求得术后止痛或减轻疼痛的目的。常用药物主要有氯胺酮、阿片类药和NSAIDs。氯胺酮阻断NMDA受体，也可能作用于胺能系统，还可能抑制有髓鞘神经纤维传导。阿片类药作用于C纤维末端节前抑制阿片受体。NSAID抑制环氧合酶，使前列腺素合成减少，减少外周至中枢传入的伤害性感受，也具有部分的中枢镇痛作用。氟比洛酚脂通过靶向作用将药物集中于创伤组织部位而发挥强力、长效抗炎镇痛作用。帕瑞西布通过选择性抑制环氧化酶-2，只发挥抗炎镇痛作用，而其它副作用较少。

5.5 心血管活性药物

5.5.1 α2受体激动药

主要有可乐定、右美托嘧啶。作用机制有：激活孤束核突触后膜α2受体，抑制交感神经发放冲动而降低交感张力；激活心脏或交感神经末梢突触前膜α2受体而抑制NE的释放，降低血浆CA及肾素浓度；抑制肾上腺皮质激素、胰岛素及β-EP的释放[15]。在临床上可以用于围术期的各个阶段，用以解除术前焦虑；减轻气管插管和手术所致的心血管应激反应；减少麻醉药用量及改善麻醉恢复过程；缓和术后疼痛所致应激反应[16-17]。α2受体激动药右美托嘧啶已成为围术期应激反应的重要调控药物。

5.5.2 β-受体阻滞药——艾司洛尔

其能阻断儿茶酚胺对心脏β-受体的兴奋作用，但不能抑制儿茶酚胺的分泌。主要用于抑制气管插管、拔管、手术强刺激时的心血管反应，稳定血流动力学，同时预防心肌缺血。已有人提议将艾司洛尔列为麻醉药，足以说明艾司洛尔在麻醉中的作用。

5.5.3 钙通道阻滞剂

控制血压，减轻去甲肾上腺素的升压反应，还能预防儿茶酚胺升高诱发的冠脉痉挛和心肌损伤。用于控制围术期高血压、心律失常以及改善心肌缺血。

5.5.4 硝酸酯类——硝普钠、硝酸甘油

迅速、有效地扩张血管，控制围术期高血压；但能促使CA释放，加重心血管外应激反应。与β受体阻滞药或α2受体激动药及血管紧张素转换酶抑制剂合用，可消除其停药后反跳、克服硝普钠快速耐药性，降低用量。

5.5.5 硫酸镁

直接抑制肾上腺素能神经末梢和肾上腺髓质释放儿茶酚胺；抗心律失常及稳定心血管功能；用于嗜铬细胞瘤、妊高症、心脑手术等。

5.6 术后镇痛

疼痛的产生经过多个环节。首先伤害性刺激引起外周组织致痛因子如前列腺素的合成和释放，后者作用于并活化神经末梢产生疼痛信号，后者沿神经通路上传至脊髓后角，经整合、调控后继续上传至大脑皮层而产生疼痛感觉。因此有效的镇痛也应该在多个阶段，联合应用不同作用机制的镇痛药物和/或镇痛措施，通过多种机制在多个环节上阻断疼痛信号的产生和传导，以获得最好的镇痛效果，并使镇痛副作用减至最低程度，即多模式镇痛。目前常用的药物/方法组合为：NSAIDs、椎管内/静脉阿片类药物、局麻阻滞/局部浸润/硬膜外镇痛[18-19]。

但应注意无痛并不等于无应激。要达到无应激效果，在上述镇痛用药/方法的基础上还要配合其它药物如α2受体激动药、β-受体阻滞药等。

5.7 术后恶心呕吐（PONV）的防治

PONV可引起剧烈应激反应。病人因素、麻醉因素和手术因素作用于呕吐中枢，兴奋迷走神经、交感神经、膈神经和肋间神经，产生剧烈应激反应，严重伤害身体脏器，造成身体不适、疼痛、伤口裂开、切口疝形成、误吸性肺炎、水电酸碱紊乱、康复时间延长等。

多种神经递质如5-羟色胺(5-HT3)、多巴胺(D2)、组胺、P物质(NK-1)、内啡肽类、γ-氨基丁胺、乙酰胆碱等介导了恶心呕吐的发生过程，以神经递质5-HT3最为主要。许多神经递质的抑制剂或受体阻断剂如吩噻嗪类、丁酰苯类、抗组胺药、抗胆碱药、苯甲酰胺类、5-HT3受体拮抗药、三环抗抑郁药都可有效防治PONV。

目前，最常用的止吐药为5-HT3受体拮抗药如托烷司琼、恩丹西酮、多拉司琼、阿扎司琼、格拉司琼等，其作用时效不同，止吐活性相近，口服和静脉给药的效应和安全性相似，副作用相同包括轻度头痛，短暂无症状的转氨酶升高和便秘。近来，长效5-HT3受体拮抗药帕洛诺司琼问世，其对5-HT3的亲和力比其他5-HT3受体拮抗剂强约100倍，半衰期长达40 hr，单次静注 0.075 mg止吐作用持续3天，为目前最理想的防治PONV的长效止吐药。

6 小结

围术期应激反应可以由病人、麻醉和手术刺激因素诱发，应从多方面、多阶段、综合性和系统性加以调控，应增强整体麻醉和舒适麻醉的观念，重视应急反应对机体的损害，认识到麻醉本身并不能完全消除应激反应，需采取综合措施控制围术期应激反应，重视对术后疼痛和PONV的处理。只有这样，才能提高手术病人的诊疗质量和舒适程度，改善病人术后转归和预后。

[1] Leopold SS, Casnellie MT, Warme WJ, et al.Endogenous cortisol production in response to knee arthroscopy and total knee arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am, 2003, 85-A(11): 2163-2167.

[2] Migneault B, Girard F, Albert C, et al.The effect of music on the neurohormonal stress response to surgery under general anesthesia[J].Anesth Analg, 2004, 98(2): 527-532.

[3] Froghi F, Sodergren MH, Wright VJ, et al.Single-center experience in systemic stress and short-term morbidity of single-incision cholecystectomy[J].Surg Innov, 2011 Sep 13.[Epub ahead of print]

[4] Wang SZ, Chen Y, Lin HY, et al.Comparison of surgical stress response to laparoscopic and open radical cystectomy[J].World J Urol, 2010,28(4): 451-455.

[5] Whitson BA, D'Cunha J, Andrade RS, et al.Thoracoscopic versus thoracotomy approaches to lobectomy: differential impairment of cellular immunity[J].Ann Thorac Surg, 2008, 86(6): 1735-1744.

[6] Song SW, Yi G, Lee S, et al.Perioperative indicators of stress response and postoperative inflammatory complications in patients undergoing off-pump coronary artery bypass surgery: a prospective observational study[J].Circ J, 2008, 72(12): 1966-1974.

[7] Hoda MR, El-Achkar H, Schmitz E, et al.Systemic stress hormone response in patients undergoing open heart surgery with or without cardiopulmonary bypass[J].Ann Thorac Surg,2006, 82(6): 2179-2186.

[8] Buyukkocak U, Caglayan O, Daphan C, et al.Similar effects of general and spinal anaesthesia on perioperative stress response in patients undergoing haemorrhoidectomy[J].Mediators Inflamm, 2006, 2006(1):97257.

[9] Hong JY, Kang YS, Kil HK.Anaesthesia for day case excisional breast biopsy: propofol-remifentanil compared with sevoflurane-nitrous oxide[J].Eur J Anaesthesiol, 2008, 25(6): 460-467.

[10] Marana E, Colicci S, Meo F, et al.Neuroendocrine stress response in gynecological laparoscopy: TIVA with propofol versus sevoflurane anesthesia[J].J Clin Anesth, 2010, 22(4): 250-255.

[11] Winterhalter M, Brandl K, Rahe-Meyer N, et al.Endocrine stress response and inflammatory activation during CABG surgery.A randomized trial comparing remifentanil infusion to intermittent fentanyl[J].Eur J Anaesthesiol, 2008, 25(4): 326-335.

[12] Ahlers O, Nachtigall I, Lenze J, et al.Intraoperative thoracic epidural anaesthesia attenuates stress-induced immunosuppression in patients undergoing major abdominal surgery[J].Br J Anaesth, 2008, 101(6): 781-787.

[13] Donatelli F, Vavassori A, Bonfanti S, et al.Epidural anesthesia and analgesia decrease the postoperative incidence of insulin resistance in preoperative insulin-resistant subjects only[J].Anesth Analg, 2007,104(6): 1587-1593.

[14] Sendasgupta C, Makhija N, Kiran U, et al.Caudal epidural sufentanil and bupivacaine decreases stress response in paediatric cardiac surgery[J].Ann Card Anaesth, 2009, 12(1): 27-33.

[15] Willigers HM, Prinzen FW, Roekaerts PM, et al.Dexmedetomidine decreases perioperative myocardial lactate release in dogs[J].Anesth Analg, 2003, 96(3): 657-664.

[16] Kalajdzija M, Cero I, Prnjavorac B, et al.Influence of clonidine on the hemodynamic stability and stress response in the course of surgery on general anesthesia[J].Med Arh, 2011, 65(4): 210-212.

[17] Kim MH, Hahn TH.The effect of clonidine pretreatment on the perioperative proinflammatory cytokines, cortisol, and ACTH responses in patients undergoing total abdominal hysterectomy[J].Anesth Analg,2000, 90(6): 1441-1444.

[18] Hong JY, Yang SC, Yi J, et al.Epidural ropivacaine and sufentanil and the perioperative stress response after a radical retropubic prostatectomy[J].Acta Anaesthesiol Scand, 2011, 55(3): 282-289.

[19] Karaman S, Kocabas S, Uyar M, et al.Intrathecal morphine: effects on perioperative hemodynamics, postoperative analgesia, and stress response for total abdominal hysterectomy[J].Adv Ther, 2006, 23(2):295-306.