麻醉深度与术后远期死亡率

杨丽娜 岳云

首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科

1 有关麻醉深度与术后远期死亡率存在相关性的提出

2005年Monk等人[1]发表的《非心脏手术的麻醉管理及一年死亡率》一文中提出了一种新的研究思维方法，从而使得探索麻醉深度与远期死亡率是否相关这一问题有了突破性的进展。在这项研究中，Monk等人对1 064位实行非心脏手术的患者进行为期一年的前瞻性观察。在所有患者中一年死亡率为5.5%，其中有10.3%为大于65岁的患者。作者首次提出了累计深睡眠持续时间（累计BIS值小于45的持续时间）的概念，指出由于在常规麻醉过程中麻醉药物剂量及患者反应存在较大个体差异[2]，利用BIS等手段监测睡眠深度具有一定临床意义。研究结果分析认为存在三个重要的独立预测因子：患者并存病、累计深睡眠持续时间及术中收缩期低血压。而手术类型及持续时间、患者年龄及人口统计学差异并不能解释一年死亡率的发生。作者首次提出累计深睡眠持续时间（累计BIS值小于45的持续时间）是非心脏大手术术后一年死亡率的独立预测因子。认为以往全麻下麻醉深度影响远期结局研究失败的原因在于他们只讨论了麻醉监测的类型而非麻醉程度及麻醉药物对于大脑的影响。

此项研究结果也招来诸多质疑[3-4]，包括：因果关系不清、统计方法存在争议；将所有并存病合为一个因素与BIS对分，导致信息丢失和危险因素混淆；合作作者为BIS监测仪制造商受雇职员，很可能存在利益冲突；预防知晓的BIS值（40～45）被认为是“深麻醉”等。然而Monk等人的研究毕竟提出了麻醉深度与术后远期死亡率可能存在相关性这一有待深入探寻的问题。

2 有关麻醉深度与术后远期死亡率的相关研究

Monk等人的研究引起了麻醉学者的广泛关注。随后相继一些证实术后死亡率与镇静状态关系的报道，主要来自针对预防术中知晓的前瞻性随机多中心研究的追踪随访和数据的追加分析（sub-study）。2004年Myles 等人[5]发表的B-Aware研究，对2 463例存在术中知晓的高危患者，随机分组进行BIS监测指导下的麻醉及常规麻醉（不进行BIS监测）。首次证实采用BIS监测，与不用BIS监测比较，可以将术中知晓发生率降低80%以上。此项研究的最初目的在于评估BIS对于术中知晓发生率的影响。而后历经平均4.1年的跟踪回访，观察B-Aware研究的病人术后死亡率、心肌梗死及中风的发生率[6]。结果应用BIS监测进行麻醉的患者与常规麻醉相比其死亡率并未有明显改变。然而BIS监测病人中低BIS组（BIS＜40，持续时间＞5分钟）较非低BIS组，患者术后死亡率有所升高，其死亡的危害比（hazard ratio for death）为1.41，心肌梗死的比值比（odds ratio）为1.94，中风的比值比为3.23。研究认为非低BIS组的死亡率及发病率与低BIS组相比明显降低。

与此初衷相似的研究报道还包括2008年Avidan等人[7]发表的B-Unaware研究。2010年Kertai等人[8]对B-Unaware研究中460例行心脏手术的患者进行随访，研究围术期各因素对于术后死亡率的影响。研究显示，术后3年的死亡率约为17.8%（82人）；累计低BIS值持续时间与术后死亡率独立相关；术中BIS值低于45的累计时间每增加一小时死亡风险率就增加29%。但麻醉维持阶段的呼末麻醉气体浓度与BIS之间没有明显关系，说明与挥发性麻醉药物浓度及麻醉时间无关，术后死亡率增加并非药物剂量过多引起。作者还发现，在低BIS值超过4小时后，有可能增加β-阻滞剂的使用量并且出现左室功能障碍，提示累计低BIS值持续时间有可能成为预测系统性疾病、心脏功能不良及造成术中复杂情况出现的预示标志。此外围术期可引起死亡率增加的其他原因还包括：欧洲心脏手术评分系统（EuroScore）高分值、红细胞输注、术中输入去甲肾上腺素、ICU住院时间长。而围术期高浓度血红蛋白及术中用氨甲环酸管理则可降低术后死亡率。

2009年Lindholm等人[9]对该组应用BIS监测减少术中知晓发生率研究的4 087例患者追踪随访术后1年及2年的死亡率。他们将低BIS值持续时间（BIS＜45）及恶性肿瘤作为独立危险因素进行多变量分析得出结论，当协变量中不包含恶性肿瘤时，BIS＜45将成为重要的预测因子，其1年及2年死亡的危害比分别为1.13及1.18。但是当以恶性肿瘤作为协变量时，1年死亡率及2年死亡率与低BIS值之间的联系将失去统计学意义。预测2年死亡率最主要的因子包括ASA分级Ⅳ、大于80岁、先前存在恶性肿瘤；危害比分别为19.3、9.3、2.93。假设低BIS值对术后死亡率存在一定影响，但与存在恶性肿瘤、ASA分级及年龄相比，其对于死亡率的影响相对较弱。

2011年Kertai等人[10]又对B-Unaware研究中1 473例进行非心脏手术的患者进行数据追加分析。分析BIS值小于45的持续时间及患者的危险因素与术后死亡率的关系。随访3年期间约有358人（24.3%）死亡，其中218人死于癌症。与先前的行心脏手术的随访研究相反，BIS＜45的持续时间与术后死亡率并无相关性。结果发现性别、中风病史、Ⅱ型糖尿病、恶性肿瘤手术、ASA分级、ICU住院时间与死亡率增加存在统计学意义，而增加体重指数、血红蛋白浓度及中等危险程度手术则与降低死亡率密切相关。使用BIS监测及未使用BIS监测其患者死亡率相似（24.9% vs.23.7%）。再次证实挥发性麻醉药物浓度累计增加与死亡率无关。

ICU的病人也证实死亡率与镇静状态有关。Watson等人[11]利用BIS监测研究ICU机械通气的镇静病人。39%经历了脑电图爆发抑制。将出现脑电图爆发抑制和未出现脑电图爆发抑制的病人分成两组，两组在人口学和疾病严重程度相似。结果经历了脑电图爆发抑制的病人6个月的死亡率显著高于没有经历的病人（59% vs.33%）。也提示过度镇静可能有害。

但以上研究报道也存在诸多局限性[3]。为了研究危险因素与死亡率的因果关系，作者预先设立观察项进行多变量统计，而没有对观察项进行单一倾向性评分，因为其中的混杂变量有可能在没有统计学（P值）支持的情况下被忽视，而且应用多变量统计只能对已知的经过研究的混杂变量进行研究，而忽略了未知的没有经过研究的变量。而随机试验则可以很好地解决这一点。随机试验确保了在有足够大样本量的情况下，将与已知变量相关联的未知混杂变量剔除，从而得到最佳试验结果。此外作者选择的观察项过少，例如患者各合并症、存在恶性肿瘤情况等等，也可能在一定程度上造成低BIS值的重要性被过度估算。另外以上研究都有所诟病的一点是作者无一都遵循BIS制造商推荐的数值设计实验临界数值。连续变量应用这种专断的二分法有可能造成数据的不真实性。

深麻醉与死亡率之间的病理生理学联系还不清楚。作为麻醉深度影响死亡率的可能原因，炎症反应被认为是“神秘杀手”，它与动脉粥样硬化、癌症的发病机制相关。术中麻醉管理有可能改变了患者的炎症反应过程。在创伤、缺血再灌注损伤手术、感染特别是出现败血症时，炎性细胞因子特别是肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-6在炎症反应及多器官功能障碍综合症中发挥了重要作用。遗传因子同样可以在系统性炎症反应中增加患者疾病发病率。深麻醉有可能打乱了微循环平衡稳态并出现血液高凝状态。这些因素都可能直接或间接地对增加患者的死亡率负有不可推卸的责任。

3 如何认识催眠状态和死亡率之间存在联系这一现象

认识到问题的存在是解决问题的第一步。关于死亡率和催眠状态关系的核心问题是：麻醉管理能够影响远期预后，还是BIS监测仅仅能够确定哪些病人的大脑对麻醉药更加敏感；换句话说，通过使用BIS避免深麻醉我们能够改善预后，还是低BIS水平只是与术后死亡风险增加相关的合并症的一个指标[1.6-8.10]。

如果认定脑电监护仪BIS数值的高低确实反映了患者的麻醉深度，为什么当研究牵涉到恶性肿瘤患者时其实验结果产生不确定性[9]。患有恶性肿瘤等一般情况较差的高危患者，其对麻醉药物的敏感性是否比相对健康的患者高？在对高危病人手术过程中，是否应该以相对健康患者的BIS值为标准，指导维持高危患者的麻醉深度？术中低BIS值是否可以辨别出哪些患者可以通过加强术后管理从而改善预后，改善病人的远期生存质量？就目前的研究结论而言，尚不能对以上疑问做出满意的答复。目前尚没有充分理由改变麻醉管理操作，用BIS监测在深麻醉和知晓危险性之间的狭缝中生存[3]。

关于高危病人对麻醉药敏感性增加的证据，从所有探讨低BIS值对预后影响的文章中可以发现，研究都证实术前合并症是术后死亡率的一个重要的独立危险因素[1,7-9,10]。B-Unaware研究[8]，BIS＜45，持续＞4 h的病人中，83%术前有LVEF异常，67%因高血压需β-阻滞剂。而高血压和心脏病是与脑白质病变和脑萎缩存在相关性的两个最重要的因素[12]。相同麻醉剂量下，高危病人较健康患者产生较低的BIS，在健康和脑瘫儿童的BIS监测发现，无论清醒时、麻醉中还是意识恢复时，BIS在脑瘫儿童的水平始终较低。

此外，BIS监测本身有局限性。EEG监测脑功能的神经生物学基础和EEG电活动变化的相互作用是以脑代谢状况为基础的，其变化与脑代谢紧密相连。脑代谢受众多因素的影响，因此任何一个或多个成分障碍都会导致EEG异常。例如，麻醉、低温、低氧、脑缺血都会产生类似的EEG改变。这种多层次系统使EEG具有较高敏感性，而特异性不强的脑功能障碍的指标。因此深麻醉（麻醉药过量）、低温(脑代谢降低)、缺氧、脑缺血（出血休克、心衰、外周血管扩张）等都可以产生低BIS。

综上所述，近年针对预防术中知晓的前瞻性随机多中心研究的追踪随访和数据的追加分析（substudy），提出了麻醉深度与术后远期死亡率可能存在相关性是客观现象，科学研究的态度是严谨的。但是BIS作为唯一客观指标存在局限性。低BIS 尚不能完全与深麻醉画等号。病情本身对BIS会产生影响，相同的麻醉深度（麻醉药量），不同病情可能导致不同水平的BIS。手术中低BIS与死亡率的联系可能仅仅是现象而不是病因。承认术中低BIS，术后死亡率增高的事实；但是试图通过改善BIS来改善术后死亡率并不现实。对ICU病人长期过度镇静最好要避免。

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[12] Monk TG ,Weldon C.Anesthetic Depth Is a Predictor of Mortality[J].Anesthesiology, 2010, 112: 1070-1072.