术后认知功能障碍的研究进展

薛庆生 于布为

上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科

随着人类社会的发展和医学科学进步，接受手术治疗的患者比例日益增加，尤以老年患者增加的幅度最为明显。有资料显示：超过60岁以上的老年人口占世界总人口的比例：1950年为8%，2009年为11%，2050年将达到22%。对于发达国家而言，老年人口的比例已经超过20%，到2050年将超过1/3。高龄患者增加的比例更加显著：在2009年超过80岁的高龄占老年患者的1/7，世界总人口的1.5%，而后者数字到2050年将达到4.5%。而在2011年5月公布的中国第六次人口普查显示：60岁及以上人口占全国总人口的13.26%，其中65岁及以上人口比例为8.87%，绝对数接近1.2亿。

全球每年接受手术的人数为2.342亿，平均每25个人就有一人需要手术治疗。而对于全球的发展中国家，2003年资料显示：平均65岁以上老年人口占总人口的比例为10%，而接受手术麻醉的65岁以上老年患者占接受麻醉总人群的30%，这两个数据还在快速发展，预计到2050年将会翻一倍。

因此老年患者的麻醉管理在当代麻醉学中的比例也越发重要。老年麻醉也是绝大部分麻醉医师临床工作的重要内容。

在老年患者的围麻醉和/或围手术治疗期间，术后认知功能障碍（Post-operative cognitive dysfunction，POCD）由于其较高的发生率，对患者、及其家庭和社会的严重危害性，以及对其发生机制了解的匮乏，已经逐渐演变成为临床麻醉，尤其是老年患者麻醉管理的一项重要挑战。POCD也是老年患者术后最为严重的神经系统并发症。这方面的基础和临床研究也成为麻醉学科以及相关学科研究的重点内容。

近年来，大量的基础和临床科研使得临床医师对于POCD的认识进一步深化和具体，本文就POCD研究的重要进展做一综述，以期促进该领域的知识更新。

1 POCD的临床特征

POCD是指患者在麻醉手术之后出现的精神活动、人格、社交活动，以及认知能力较术前明显的降低。其临床主要表现是记忆力、注意力、语言理解能力等的损害和社交能力的降低，POCD可以在术后数天到数周发生，可能持续长久。它和另一类术后神经系统并发症——术后谵妄所不同的是：POCD不表现为认知功能损伤程度的反复性或波动性，并且持续时间长，通常持续到术后一至二周，部分维持3个月，个别患者的POCD发展成为慢性，迁延术后一年以上。

关于POCD的最早报道于1955年，1986/87年，Shaw报道采用了神经精神评测量表的方法诊断心脏手术后的POCD，通过10项测试，Shaw发现接受体外循环的心脏手术患者术后认知能力降低发生率为79%。随后的研究发现对于心脏手术而言，在患者出院、术后6周、术后6个月和术后5年的POCD发生率分别为53%， 36%， 24%和42%[1]。

非心脏手术的POCD发生率：1998年发表的欧洲多中心研究证实其术后一周高达26%，术后3个月为10%，6个月为5%， 12个月为1%。60岁以上老人接受手术麻醉，术后一周POCD发生率为25.8%，3个月后的POCD发生率为9.9%[2]。

需要指出的是随着观察时期的延长，POCD发生率的误差程度也相应增加，这是因为失访患者人群数量的增加以及对照组的有效性降低。更需要强调的是POCD的诊断仍在不断变革，不同时期、不同量表、不同标准获得的结果不相一致，甚至大相径庭。因此，目前临床研究多观察到术后3个月的POCD发生情况，一般认为术后3个月仍然存在POCD，则为慢性迁延性病变，可能发展成为微小认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）或阿尔采默病（Alzheimer’s disease，AD）。

2 POCD的危害

临床和社会对于POCD恐惧在于其累积的社会和家庭危害性。对于POCD患者，研究发现其术后死亡率和相关严重并发症发生率会显著增加，这直接恶化了患者的术后转归，不利于临床医疗质量的改善。POCD患者丧失工作能力和生活自理能力会给家庭和社会带来严重负担。此外，最令人担忧的是POCD患者与AD具有许多相似性，并且慢性迁延性POCD能够发展成为AD，这对世界人口的演变和社会发展极其有害。资料显示：由于AD还没有有效的预防和治疗措施，人们对于AD的恐慌甚至超越了对于癌症的恐惧。

3 POCD的病因和机制

对于POCD的病因和发生机制目前仍然是未知。

就POCD的病因学而言，可以肯定的是年龄是POCD的绝对相关因素。高血压、糖尿病、脑卒中等可能是其相对危险因素。以往认为的低血压和缺氧等因素也受到过质疑，1998年在欧洲开展的国际多中心研究数据未有证实这方面的相关性。而我们的单中心临床研究发现大脑低灌注与术后7天的POCD存在高度相关。

因为POCD的病因还不甚清晰，可以肯定的是POCD是一种多因素疾病，或者是并发症。对于多因素疾病的病因分析多遵循内因和外因的分类，那么年龄作为一类重要的病因，可以认为是POCD的内因。对于老年的分类，国际上有青年老年（young old，60～75岁），中年老年（moderately old，75～85岁）和高龄老年（older old，>85岁）。如Bufill等发现对于年龄大于80岁的高龄患者全身麻醉后发生AD的风险达到3.22.。对于不同阶段的老年患者，其POCD的发生率也不一致。其中以高龄老年最为显著。而这类患者在手术之前就可能存在认知功能的损伤，微小认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI），而手术和麻醉等因素会加重患者的认知功能损伤，产生POCD，甚至发展成为AD。由于MCI被认为是AD的初始症状，因此也有学者认为POCD也是一种MCI。

Lisbeth Evered等学者通过研究发现对于髋关节置管手术的老年患者，其术前认知功能损伤和遗忘型认知功能损伤的发生率为分别20%和22%。Hogue等发现接受CABG手术的女性患者术前存在认知功能损伤的比例为45%，Sibert的研究证实35%的CABG手术患者术前存在认知功能损伤，这些可能与心血管疾病相关[3]。

在POCD的病因学中还存在麻醉和手术的因素及学术争论。而麻醉和手术因素也可以被认为是POCD的外因。

在麻醉因素中，存在全身麻醉和局部麻醉，以及全身麻醉药这两种不同的层次探讨。

有学者认为相对于局部麻醉而言，全身麻醉是POCD的危险因素，但是早期在白内障手术以及髋关节手术中都没有发现全身麻醉和局部麻醉的差别。1995年，Williams-Russo等对于分别采用硬膜外麻醉和全身麻醉的膝关节置换术研究发现，其术后POCD发生率没有差异。2003年，ISPOCD研究小组通过严格设计的临床实验发现非心脏手术患者随机分配到接受全身麻醉和接受硬膜外或腰麻的不同麻醉手术组，其术后3个月的POCD发生率没有差异[4]。

对于局麻下接受心导管手术的患者，其术后3个月的POCD发生率与全麻下心脏手术以及髋关节手术患者术后3个月的POCD发生率也没有差别，这些研究都提示术后3个月的POCD发生率不受手术因素和麻醉因素的影响。

基础研究发现全身麻醉药能够促进POCD，以及AD的病理机制，但是临床研究并没有建立这样的联系。

基础研究的主要成果集中在吸入麻醉药领域。研究的方向也多聚焦于AD的病理机制，因为POCD与AD在临床和病理生理机制方面存在许多相似性，因此这方面的基础研究成果也被推论到POCD的病因学说。

AD最为重要的病理学基础是Aβ聚集寡聚化和Tau蛋白的过度磷酸化[5]。

目前的研究证实临床相关浓度的异氟醚、地氟醚等都能够增加Aβ的聚集，降低可溶性Aβ的含量，从而增加其毒性。来自宾斯法尼亚大学的Eckenfoff RG教授是最先报道发现吸入麻醉药能够促进Aβ的聚集和毒性的学者。著名的美国华人麻醉学家Xie教授等在2006发表的研究证实异氟醚也能够增加Aβ的产生，从而产生Caspase-3活性增加，凋亡加剧，并且异氟醚能够提高β和γ酶的水平，促进APP剪切成为Aβ。从而诱发恶性循环。采用AD基因突变的模型小鼠（Tg2576小鼠）研究发现，和野生型小鼠（C57BL/6J）比较，AD小鼠的APP代谢更容易受吸入麻醉药影响，从而提示存在Aβ病理性疾病者，吸入麻醉药的毒性风险会相应的增加[6]。

Tau蛋白是主要分布在神经细胞树突区域的重要的微管相关蛋白，其在羟基端的3-4次重复序列能够结合微管，促进微管的稳定和聚集。针对Tau蛋白结构内多个区域的磷酸是负向调节该功能的主要方式。而Tau蛋白的磷酸化也是受到GSK-3β和蛋白磷酸酶（PP2A）的调节。神经细胞内聚集大量非正常的高度磷酸化的Tau蛋白是AD等退行性疾病的重要病理机制。过度的Tau蛋白磷酸化形成AD患者脑内特征性的神经节缠结（NFT）。

麻醉药物和麻醉药物相关的低温能够在Tau蛋白结构的多个区域影响其磷酸化。低温对Tau蛋白磷酸化作用更加显著，随着体温每降低一度（自37度开始），Tau蛋白磷酸化增加80%。由于麻醉诱发低温所带来的过度磷酸化被认为是直接抑制PP2A活性的结果。此外，短时间接受吸入或者是静脉麻醉药物同样能够增加Tau蛋白过度磷酸化，该机制可能是非PP2A，麻醉药通过调节其他蛋白激酶功能，从而导致Tau蛋白的过度磷酸化。

反复吸入麻醉处理能够增加Tau蛋白过度磷酸化所产生的不溶性聚集物，这也提示反复吸入麻醉会影响AD的病理机制[7]。

手术因素是POCD病因学的新发展成果。

由于临床研究无法建立麻醉或全麻药物与POCD的相关性，因此更多的学者开始倾向于研究手术因素的直接影响。通过手术模型的动物研究发现手术会造成脑内的神经系统炎症反应，白介素，肿瘤坏死因子等炎症介质的大量增加，尤其是在记忆功能重要的脑区——海马内的炎症因子浓度提高，加重了神经细胞的损伤和凋亡。同时也促进Aβ蛋白的聚集，寡聚化，从而加重记忆功能的降低，这些现象在老年动物中非常明显。因此，控制中枢神经系统的炎症反应也开始被认为是预防和治疗POCD的一项重要措施。

关于POCD的病因和机制研究远远没有取得令人满意的结果。因此这方面的研究也不断的深入，最为重要的是现在的研究人员已经能够抛弃过去单纯从一个因素去寻在答案的简单做法，而是通过麻醉、手术、和患者年龄及疾病本身情况探讨POCD的可能机制。这对于今后的研究设计会有很好的启发和帮助。

4 POCD的预防与治疗

由于POCD的机制和病因还不清楚，因此目前在POCD的预防方面还没有形成基本的共识。所有的POCD预防都集中在避免其可能发生的病因上，比如我们前期的研究发现对于全款置换术的老年患者，其麻醉期间局部脑氧饱和度数值明显降低与POCD高度相关，可以通过增加脑组织氧供，避免老年患者在这类手术期间局部脑氧饱和度数值降低超过基础值的14%，从而降低POCD的发生率。

在POCD的预防方面，避免术后谵妄的发生也具有重要的作用价值。是因为POD能够发展成为POCD。因此，避免组织的缺氧缺血损伤，合理使用镇痛药物，增加组织灌注等可能成为POCD预防的重要因素。

围术期积极有效的疼痛治疗也能够预防和治疗POCD的发生。

相对过深的麻醉管理可能会带来组织低灌注，增加麻醉药物使用量，增加POD的发生率，以及术后一年内的死亡率，因此维持合适的麻醉深度，避免麻醉深度的过高和过低，以及剧烈波动，在理论上对于POCD的预防应该具有价值，但是这方面的研究还缺乏临床令人信服的数据。此外，术后早期气管导管的拔除对于预防POCD也具有价值。

积极有效的避免和治疗中枢神经系统过度炎症反应可能对于POCD的预防和治疗发挥重要作用，这方面的研究也正在开展中。还需要进一步的临床观察。

此外，通过特定有效的方法提高中枢与认知功能相关的神经递质系统功能的储备，弥补手术麻醉等因素导致的这些神经递质受体系统功能的降低，也可能成为今后POCD预防和治疗的一项切实而有效的措施。

5 结语

关于POCD的研究目前的重点在于病因学分析、分子机制学说和有效防治手段的寻找与建立。虽然POCD的研究已经有进60年的历史，但是由于评价手段的不一致，导致其发生率的结果多不相同，因此，选择建立权威有效的行为学评价方法也是POCD今后研究的重点内容。

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