阿米三嗪-萝巴新治疗认知障碍的系统回顾

宋丽艳

(太仓市第一人民医院神经科 江苏太仓 215400)

在AD、VD、VCI及缺血性卒中恢复期均有认知障碍的临床表现,阿米三嗪-萝巴新由于能兴奋呼吸中枢,增加血氧浓度,改善脑细胞供氧状况并增加脑组织局部血流和氧代,因而用于改善认知障碍的治疗,但2005年由于安全性原因,在法国撤市,故需要对此药的疗效及副作用重新评价。本文Coehrane系统评价的方法,对国内外文献报道的符合纳入标准的随机对照研究文献进行质量评价和Meta分析,以评价阿米三嗪-萝巴新治疗认知障碍的临床疗效和安全性。

1 临床资料

1.1 纳入标准

(1)研究类型:随机对照试验,无论是否采用盲法。

(2)观察对象:AD、VD、VCI及缺血性卒中恢复期中有认知障碍表现的患者。AD、VD、VCI及缺血性卒中诊断依据相关公认、权威的相关诊断标准或指南,其诊断标准参照DSM Ⅲ-R、NINCDSADRDA、NINCDS-AIREN或ICD-10等。对于有认知障碍表现采用简易智能评定量表(MMSE)、长谷川痴呆量表(HDS)测量。

(3)干预措施:治疗组应用阿米三嗪-萝巴新,对照组应用与安慰剂或其他药物治疗(包括中医疗法)或者空白对照,研究期间禁止使用其他任何改善脑功能的药物,药物剂量不做限定。

(4)结果测量指标:总体疗效比较、简易智能评定量表(MMSE)、长谷川痴呆量表(HDS),社会活动能力调查表(FAQ)。

(5)排除标准:①与其他药物联合治疗;②未设对照组的文献;③原始文献试验设计不严谨(如样本资料交待不清或不全、未进行组间均衡性比较、未提供分析所需数据,如例数、均数、标准差等);④重复发表的文献。

1.2 检索策略

以“almitrine raubasine”或“阿米三嗪-萝巴新”为关键词,计算机检索Cochrane图书馆(2009年第2期)、Cochrane协作网痴呆和认知改善组试验数据库(2009年6月)、MEDLINE (1966年至2009年)、EMBASE(1974年至2009年)、中国生物医学文献数据库(CBM,1978年至2009年)等数据库,此外还使用“Duxil”或“都可喜”为关键词进行检索。检索语言限于英语和中文。

1.3 资料提取和质量评价

2名评价者用统一表格按纳入和排除标准,独立检索与提取资料。至少由2名评价员分别评价所有纳入试验的质量,并检测评价者之间的一致性。如存在分歧则征求第三方的意见或请教专家裁定。研究的方法学质量参照Jadad[1]标准执行:(1)是否采用随机,方法是否正确;(2)是否做到分配隐藏,方法是否正确(①描述充分且正确;②未做描述;③隐藏不恰当;④未作隐藏);(3)是否使用盲法(受试者以及结果评价者);(4)有无失访或退出,如有失访或退出时是否采用意向性ITT分析,失访者的数量;(5)基线的可比性。记分1～5分,1～2分为低质量研究,3～5分为高质量研究。如有缺少或可疑的数据通过与作者联系取得或确认。

1.4 统计学处理

纳入研究有足够相似性时,采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.10进行统计分析,否则采用描述性分析。计数资料采用比值比OR作为疗效分析统计量,对度量衡单位相同的计量资料采用加权均数差WMD,对度量衡单位不同的计量资料采用标化均数差SMD,二者都给出95%CI。将具有临床同质性和方法学同质性的研究在一个亚组内合并分析;用卡方检验进行亚组内各试验结果间的异质性检验(检验水准为P≥0.10,I2＜50%),当试验结果无异质性时,使用固定效应模型;反之,则采用随机效应模型进行合并分析。潜在的发表偏倚用漏斗图分析。

2 结果

2.1 研究的一般情况

(1)文献资料:最初检索出临床对照文献14篇,发表时间2002年到2008年。通过阅读题目和摘要,排除4篇与本研究的目的不同的文献,其余经阅读全文,排除1篇重复文献、1篇使用改善脑功能的药物文献、1篇资料不完整、2篇研究为非随机或半随机对照试验的文献,最后纳入5篇[2～6]文献进行系统评价。

(2)研究设计:所有纳入的5个研究均为随机对照试验。2个研究的试验期为3个月,1个研究的试验期为60d,另2个研究为10周。共纳入观察对象491人,其中191例为缺血性卒中恢复期患者(2个研究[2～3]),300例为VD患者(3个研究[4～6])。1个研究选用安慰剂为对照,1个研究选用空白对照,其余研究选用中医疗法为对照。

(3)结果测量指标:4个研究报告了MMSE前后评分,3个研究报告了HDS前后评分,2个研究报告了FAQ在治疗前后评分。3个VD研究均报告了2组治疗前后总体疗效的对比。

2.2 纳入研究的方法学质量

各纳入研究的质量不等。(1)随机方法:所有研究都提到了随机,其中有3个交代了具体的随机方法;(2)所有纳入研究均未提到分配隐藏;(3)盲法:有2篇文章提到了盲法,并交待了盲法的实施方法;(4)失访、退出和ITT分析:1个研究有失访或退出,并采用了ITT分析;(5)基线的相似性:3个研究进行了基线状况的比较,均报告2组基线差异无统计学意义具有可比性。

2.3 临床疗效分析

(1)总体疗效分析。3个VD研究[4～6](无异质性,P=0.66)比较了治疗组与中医疗法组的总体疗效,汇总OR 0.81(95%Cl 0.48～1.38),差异没有统计学意义,说明总体疗效对比阿米三嗪-萝巴新与中医疗法效果相近。

(2)HDS评分分析。3个研究[2,5,6](存在异质性,P=0.06)比较了治疗组与对照组的HDS评分改变,汇总WMD-0.13(95%Cl-2.00～1.74),差异没有统计学意义,说明HDS评分比较阿米三嗪-萝巴新与对照组效果相近。1个缺血性卒中恢复期研究[2]比较了治疗组与安慰剂组的HDS评分改变,WMD-2.20(95%Cl-0.17～4.57),差异没有统计学意义,说明HDS评分比较阿米三嗪-萝巴新与安慰剂效果相近。2个VD研究[5～6](无异质性,P=1)比较了治疗组与中医疗法组的HDS评分改变,汇总WMD-1.04(95%Cl-2.20～0.12),差异没有统计学意义,说明HDS评分比较阿米三嗪-萝巴新与中医疗法效果相近。3个研究(无异质性,P=0.65)比较了治疗组用药前后的HDS评分改变,汇总WMD-3.62(95%Cl-4.79～-2.45),差异有统计学意义,说明阿米三嗪-萝巴新在治疗后HDS评分有明显改善。

(3)MMSE评分分析。4个研究[3～6](存在异质性,P＜0.01)比较了治疗组与对照组的MMSE评分改变,汇总WMD-0.27(95%Cl-2.21～2.75),差异没有统计学意义,说明MMSE评分比较阿米三嗪-萝巴新与对照组效果相近。1个缺血性卒中恢复期研究[3]比较了治疗组与空白对照组的MMSE评分改变,WMD-3.00(95%Cl-2.04～3.96),差异有统计学意义,说明MMSE评分比较阿米三嗪-萝巴新比空白对照组效果好。3个VD研究[4～6](无异质性,P=0.96)比较了治疗组与中医疗法组的MMSE评分改变,汇总WMD-0.84(95%Cl-2.04～0.36),差异没有统计学意义,说明MMSE评分比较阿米三嗪-萝巴新与中医疗法效果相近。4个研究(存在异质性,P＜0.01)比较了治疗组用药前后的MMSE评分改变,汇总WMD -3.33(95%Cl-5.83～-0.84),差异有统计学意义,说明阿米三嗪-萝巴新在治疗后MMSE评分有明显改善。

(4)FAQ评分分析。2个VD研究[5～6](无异质性,P=1)比较了治疗组与对照组的FAQ评分改变,汇总WMD-1.03(95%Cl-0.39～2.45),差异没有统计学意义,说明FAQ评分比较阿米三嗪-萝巴新与对照组效果相近。2个研究(存在异质性,P=0.91)比较了治疗组用药前后的FAQ评分改变,汇总WMD-2.22(95%Cl-1.39～3.06),差异有统计学意义,说明阿米三嗪-萝巴新在治疗后FAQ评分有明显改善。

2.4 安全性评价

2个研究[2～3]中报道了药物不良反应,其中1个研究[2]报道2组差异无统计学意义。报道的不良反应主要有失眠、丙氨酸转氨酶升高、体重减轻。这些不良反应不严重,未影响治疗停药。

3 讨论

3.1 研究质量小结

本系统评价纳入的5个研究均为随机对照研究,质量较高,代表性好。所有研究均有明确纳入标准,对认知障碍的测量具有统一的量表,如HDS评分、MMSE评分、FAQ评分,虽然纳入了缺血性卒中恢复期和血管性痴呆2种疾病的研究,但发表性偏倚分析显示5篇文献的倒漏斗图基本对称,可做系统评价。

3.2 疗效分析

本系统评价结果显示:阿米三嗪-萝巴新与安慰剂或者中医疗法在总体疗效、HDS评分、MMSE评分、FAQ评分在治疗后比较差异没有统计学意义,但是与治疗前HDS评分、MMSE评分、FAQ评分比较均有明显改善。阿米三嗪-萝巴新对相关疾病的认知障碍改善是有效的。结论与其他报道相符[7]。

3.3 安全性

阿米三嗪-萝巴新在临床应用可有少数不良反应,但不影响继续治疗。

3.4 局限性

(1)由于所纳入研究均未提到使用分配隐藏,部分研究未详细说明随机方法和盲法,因此存在选择性偏倚、实施偏倚和测量性偏倚的可能性。(2)对照组不同治疗措施纳入研究少,相同治疗方案所纳入研究的数量少。(3)由于所有研究均未报道治疗前后患者生存质量、治疗后随访情况及病死率,因此无法判断阿米三嗪-萝巴新的长期疗效及对认知障碍患者的生存质量、病死率的影响。

3.5 对未来研究启示

在AD、VD、VCI及缺血性卒中恢复期均有认知障碍,阿米三嗪-萝巴新对相关疾病的认知障碍改善是有效的。本研究纳入文献虽然采用了随机对照的设计方案,但其中采用双盲法评定疗效的不多,而且所纳入研究数量较少,各研究的干预措施不一。今后的随机对照试验应为大样本量、采用正确的随机方法、分配隐藏、双盲的研究设计。应根据相关疾病的特点,制定合理的观察期限,并注重生存质量和结局指标的观察和分析。故阿米三嗪-萝巴新治疗认知障碍的疗效有待今后更多的设计严格高质量研究予以进一步证实。注:潜在的利益冲突:无。

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