阿德福韦联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效观察①

李孝楼 高海兵

(福建省福州市传染病医院 福州 350025)

慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒,目前已有核苷类似物和干扰素应用于临床。核苷类似物具有快速抑制病毒复制的特点,但在HBeAg血清学转换方面劣于干扰素。本文主要观察阿德福韦单药治疗与阿德福韦联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎的疗效对比。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2008年1月至2009年10月收治的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者198例,诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[1],排除合并HCV/HIV感染者、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎。所有患者均为初治病例,HBsAg阳性至少6个月以上,HBVDNA载量＞1.0×105copies/mL,ALT水平大于正常上限2倍。116例患者接受阿德福韦单药治疗,82例患者接受阿德福韦联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗。单药治疗组中,男性88例,女28例,年龄16～59岁,平均(32.5±3.4)岁;联合治疗组中,男性64例,女18例,年龄18～56岁,平均(34.3±2.3)岁。单药治疗和联合治疗组患者在年龄、性别方面无统计学差异(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

单药治疗组患者口服阿德福韦10mg/d(名正,江苏正大天晴公司生产),联合治疗组患者口服阿德福韦10mg/d,同时注射聚乙二醇干扰素α-2b180ug每周(派罗欣,上海罗氏制药公司生产),其中聚乙二醇干扰素α-2b疗程为48周。检测入选患者治疗基线的生化、乙肝两对半、血清HBVDNA定量,随访观察治疗第24、48和96周的生化、乙肝两对半、HBVDNA定量,在第96周时对HBVDNA仍然阳性的病例进行HBV耐药检测。生化分析由贝克曼全自动生化分析仪完成,乙肝两对半检测采用Elisa试剂完成,HBVDNA定量检测采用实时定量PCR方法完成,试剂由上海复兴公司提供,检测下限为420copies/mL。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 基线特征比较

单药治疗组基线ALT水平为(215.25±60.16)IU/L,联合治疗组基线ALT水平为(190.72±48.56)IU/L,2组比较无统计学差异(P=0.323);单药治疗组基线HBVDNA水平为(6.39±0.83)logcopies/mL,联合治疗组基线HBVDNA水平为(6.14±0.98)logcopies/mL,2组比较无统计学差异(P=0.341)。

2.2 生化学应答

治疗96周,单药治疗组ALT水平为(60.25±20.16)IU/L,联合治疗组ALT水平为(36.14±12.62)IU/L,有统计学差异(P＜0.01)。单药治疗组ALT复常率70.6%(82/116),联合治疗组ALT复常率85.3%(70/82),差异有统计学意义(P=0.016)。

2.3 病毒学应答

治疗48周时,单药治疗组HBVDNA水平为(4.78±0.88)logcopies/mL,联合治疗组基线HBVDNA水平为(4.64±0.92)logcopies/mL,2组比较无统计学差异(P=0.341);然而在治疗96周,单药治疗组HBVDNA水平为(2.92±0.64)logcopies/mL,联合治疗组基线HBVDNA水平为(3.84±0.96)logcopies/mL,2组比较统计学差异(P=0.04);在治疗96周,单药治疗组HBVDN阴转率为72.4%(84/116),联合治疗组HBVDN阴转率为93.9%(77/82),差异有统计学意义(P=0.001)。

2.4 血清学应答

治疗48周时,单药治疗组HBeAg血清转换率为15.5%(18/116),联合治疗组HBeAg血清转换率为34.1%(28/82),2组比较统计学差异(P＜0.01);治疗96周时,单药治疗组HBeAg血清转换率为23.2%(27/116),联合治疗组HBeAg血清转换率为46.3%(38/82),2组比较统计学差异(P＜0.01)。

2.5 HBV耐药变异

治疗96周时,单药治疗组中有6例患者(5.1%)发生HBV逆转录酶基因181和236位点耐药变异,而联合治疗组未检测出耐药变异,差异有统计学意义(P=0.042)。

3 讨论

乙型肝炎病毒感染是全球严重的公共卫生问题,HBV持续感染是导致慢性肝炎、肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的原因[2]。抗病毒治疗在乙肝治疗中占有重要地位,抗病毒治疗可延缓肝纤维化,甚至使肝硬化逆转,提高存活率[3]。抗病毒药物主要有核苷类似物和干扰素两类。目前,如何联合应用核苷类似物与干扰素抗病毒治疗,以达到疗效的最大化和风险的最小化,已经成为临床慢性乙型肝炎治疗的热点之一。

Lau等对比了拉米夫定单药和拉米夫定与聚乙二醇干扰素a-2b治疗慢性乙型肝炎的疗效,结果显示,拉米夫定与聚乙二醇干扰素a-2b联合治疗可以明显提高HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的生化学、病毒学和血清学应答水平。然而,对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定与聚乙二醇干扰素a-2b联合治疗并不明显提高疗效。因此HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者可以考虑拉米夫定与聚乙二醇干扰素a-2b联合治疗。然而,由于拉米夫定长期治疗容易引起耐药变异,将大大影响抗病毒治疗的收益。因此我们选择观察阿德福韦和聚乙二醇干扰素a-2b联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效。

在本研究中,我们选择了2组基线生化和HBVDNA载量相似的病例分别给予阿德福韦单药治疗和阿德福韦与聚乙二醇干扰素a-2b联合治疗,观察96周内的疗效差别。结果发现阿德福韦联合聚乙二醇干扰素a-2b治疗在生化学应答和血清学应答方面均优于单药治疗组。在病毒学应答方面,虽然在48周2组比较没有统计学差异,这可能与阿德福韦的抑制病毒能力相对较弱有关,在48周时联合治疗组并未显示出强效的抑制病毒能力;但在96时联合治疗组的HBVDNA阴转率仍高于单药治疗组,这可能与干扰素的持续作用后效应有关,在干扰素停药后依然可以发挥协同抗病毒作用。

总之,本组资料显示阿德福韦与聚乙二醇干扰素a-2b联合治疗在96周时的生化学、病毒学和血清学应答方面均优于阿德福韦单药治疗组,且具有减少HBV耐药变异的优势。更长期的疗效比较有待进一步观察。

[1] 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].临床肝胆病杂志,2011,27：1～12.

[2] Lee WM.Hepatitis B virus infection[J].N Engl J Med,1997,337：1733～1745.

[3] Liaw YF, Sung JJ,Chow WC,et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J].N Engl J Med,2004,351：1521～1531.