酒精性肝病与免疫损伤的相关性探究

王晚连 王 炜 罗 亚

湖南省湘潭职业技术学院护理学院，湖南 湘潭 411100

酒精性肝病与免疫损伤的相关性探究

王晚连 王 炜 罗 亚

湖南省湘潭职业技术学院护理学院，湖南 湘潭 411100

酒精及其代谢产物可引起免疫调节异常，而继发肝脏损伤致ALD。通过对免疫损伤致ALD发生的相关因素的分析探究，为ALD的免疫防治提供新思路和基础理论。

酒精性肝病;免疫损伤;相关因素

长期过量饮酒引起酒精性肝病 (alcoholic liver disease，ALD)。在我国ALD的发病率呈逐年上升趋势，酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因［1］。关于ALD的发病机制目前尚未完全阐明，以往认为ALD的发生可能与酒精及其代谢产物对肝脏的直接毒性、细胞因子、氧化应激、细胞凋亡、遗传多态性等多种因素有关。近年来，研究证实酒精及其代谢产物可在天然蛋白上诱导产生新抗原，这种新抗原可激发免疫反应而引起肝损伤致ALD。此机制已成为目前国内外ALD研究的热点。本文简要阐述免疫损伤与ALD发生的相关因素。

1 ALD可致免疫力降低

免疫反应是当病原体或异物侵入人体后，激发人体内的淋巴细胞产生体液免疫和细胞免疫。ALD患者普遍存在体液免疫和细胞免疫的异常。如酗酒者的迟发性过敏反应受损害，体外促细胞分裂剂应答降低，循环T细胞减少，肝内CD4+与CD8+T细胞减少，通过酒精透明小体表达的体外淋巴因子生成减少以及自发性细胞介导的细胞毒性作用增强等现象均已在体外获得证明［2］。研究表明酒精可影响天然淋巴细胞转化为成熟的效应细胞或改变免疫调节环路，细胞毒T细胞的降低引起的CD4/CD8的比例的改变可能在辅助T细胞调节免疫反应中发挥重要作用。Th2型细胞在ALD中占优势的现象，可解释高丙种球蛋白血症和细胞毒性T细胞反应降低。CD14在ALD的发病中也起着重要作用。

2 ADL相关自身抗体增加

ALD患者中可检测到自身抗体，低滴度自身抗体是ALD的常见特征。87%的ALD患者至少有一种自身抗体，包括抗单链－DNA，抗淋巴细胞抗体和ANA等抗体。ALD患者ANA阳性发生率超过对照组的5倍，而SMA阳性率是正常的8倍。肝特异蛋白 (LSP)是一种大分子量与肝细胞浆膜有关的脂蛋白，它具有多种抗原特异性。其中一些表现为肝特异性，但另一些则表现为与其他器官共享，如肾脏等。大约28%ALD患者可检测到LSP抗体，而且LSP抗体与肝门脉周围碎屑样坏死相关。采用免疫荧光技术可以分别在10%的酒精性脂肪肝，24%酒精性肝炎，30%活动性酒精性肝硬化，62%非活动性酒精性肝硬化的ALD患者中检测出肝脏膜抗体IgG和IgA［2］。

3 免疫损伤致ALD的相关因素

3.1 ALD相关加和物

3.1.1 丙二酰—乙醛加和物：研究表明长期乙醇摄入可以诱导肝脏脂质过氧化，产生另一种反应性乙醛即丙二酰乙醛 (MDA)［3］。MDA蛋白加和物在长时间乙醇摄入，服用过量铁剂等促进脂质过氧化因素存在的条件下可以被检测到。MDA和乙醛能促进彼此对初始胺的反应，并导致新的不同的偶合产物的形成。乙醛和MDA的协同作用研究发现一种新的加和物，这种杂合加和物被称做MAA加和物。MAA加和物可能代表了体内乙醇代谢过程中肝脏形成加和物中的最重要的一族，这种加和物能够在无佐剂条件下诱导抗体对加和物和载体的反应［2］。

3.1.2 羟基：羟基可通过肝微粒体内乙醇氧化产生，并共价结合到微粒体蛋白上，细胞色素P450P2E1(CYP2E1)对羟基的形成起催化作用，调节CYP2E1表达也可影响体内外羟基的产生，应用免疫印迹和免疫沉淀反应可验证由人羟基抗体识别的微粒体蛋白之一是CYP2E1，能够识别羟基－CYP2E1加和物的人类抗体能在暴露于酒精的肝细胞表面进行反应，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，很显然这种加和物可能在ALD的肝细胞损伤发挥重要作用。

3.1.3 乙醛蛋白加和物：乙醛可以与微粒体蛋白、大分子物质 (如胶原)、白蛋白、球蛋白和脂蛋白等共价结合，形成乙醛蛋白加和物 (APA)［4］，主要见于肝脏中央静脉周围，也是肝损伤最易发生的区域。其形成不但改变了蛋白质结构，而且造成了蛋白质功能异常，如蛋白酶失活、DNA修复蛋白功能障碍、GSH耗竭、线粒体损伤、氧利用障碍和胶原蛋白合成增加。而且还作为抗原诱导免疫反应，产生相应抗体，引起肝细胞炎症、坏死及纤维组织增生［5］。

3.2 细胞因子

3.2.1 白介素 研究表明IL－1、IL－6、IL－8、IL－10、IL－12等在ALD的发病机制中起一定作用。急性酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者IL－1、IL－6水平上升明显，慢性酒精摄入可诱导肝细胞产生IL－6和转化生长因子 (TGF－β)，酒精可以使IL－6和TGF－β升高2～4倍，认为IL－6的升高与酒精性肝炎的严重度和死亡率有关［6］。IL－12水平与酒精摄入正相关，对NK细胞和T细胞有直接作用，并可刺激细胞增生、诱导细胞毒、也可促进其它细胞因子(主要是IFN－γ)生成，引起Th1细胞反应。其机制可能与诱导免疫异常有关。IL－8是一种中性粒细胞趋化因子，在ALD发病中具有介导肝中性粒细胞浸润和促进乙醇诱导的肝损伤作用。

3.2.2 肿瘤坏死因子 (TNF－α)TNF－α在肝脏主要由激活的KuPffer细胞产生，并作为一个关键因子参与各种肝脏疾病的发生与发展［7］。ALD动物模型中发现肝脏有TNF－α mRNA表达增加，并在细胞坏死和炎症发生前开始表达。它可引起肝细胞和肝窦内皮细胞凋亡;可以增加细胞间黏附分子的表达并参与以中性粒细胞为主的炎症细胞浸润;当用抗TNF－α抗体可以明显减轻乙醇喂饲大鼠的肝脏炎症和坏死病变，证实TNF－α在ALD发病机制中起重要作用。

4 ALD自身免疫反应

ALD自身免疫致病的可能机制是长期乙醇摄入后肝细胞能够产生加和物，可促进肝细胞的功能损伤并破坏细胞。在肝细胞代谢过程中，细胞衰竭产生的蛋白可能被抗原提呈细胞如巨噬细胞，网状内皮细胞，B淋巴细胞等吞噬，蛋白被吞噬后退变为小的多肽，它们一部分被提呈到MHCⅡ类分子的细胞表面。研究表明在长期乙醇摄入之后肝内皮细胞的捕获受体功能下降，使这些物质脱离肝脏，随后被黏附，吞噬、降解进而表达MHCⅡ类分子，引起辅助性T细胞，细胞毒性T细胞和B细胞对这类加和物和/或载体蛋白致敏，随着酒精的进一步摄入，肝外实质细胞将继续结合并降解这些变异的蛋白，引起细胞活化，黏附分子的上调，炎性细胞因子的释放以及MHCⅡ类分子抗原表达。被释放的细胞因子 (TNF－α，IL－1，IL－8等)将引起中性粒细胞、巨噬细胞、Th细胞及Tc细胞的浸润，黏附分子限制于活化的 LECS表面并使血细胞浸出。此外，通过MHCⅡ类分子提呈的抗原还将诱导Th细胞释放更多的细胞因子进而加重炎症过程，炎症细胞因子将活化Kupffer细胞和Ito(星状)细胞并最终导致纤维化［4］。

酒精及其代谢产物与细胞蛋白加合物可改变免疫调节功能。ALD所致免疫调节机制长期紊乱可引起体液和细胞免疫的异常而继发肝损伤。在人类和动物模型中，已有大量证据证明酒精的摄入改变了免疫反应性。但有些免疫异常在ALD的发病的确切机制尚需进一步研究证实。随着该项研究工作的逐步深入，会将为ALD开辟一条免疫防治新途径。

［1］ 庄辉．ALD的流行病学 ［J］．中华肝脏病学杂志，2003，11 (11)：698．

［2］盛传伦，王少鑫．酒精性肝病与自身免疫［J］．国外医学免疫学分册，2003，26(6)，332．

［3］金武丕．大鼠酒精性肝病细胞凋亡与细胞色素P4502E1和氧化应激的关系［J］．中国危重病急救医学，2007，19(7)：419．

［4］TUMA DJ，CASEY C A．Dangerous Byproducts of Alcohol BreakdownFocus on Adducts［J］．Alcohol Res Health，2003，27(4)：285．

［5］LIMSP，BATTA KB B．Calciphylaxis in a patient with alcoholi liverDisease in the Absence of Renal Failure［J］．Clin Ecp Dermatol，2003，28(1)：34．［6］Fjuimoto M．［J］．Alcohol Clin Exp REs，2000，24(4 suppl)：48－54．［7］Herbert MD．［J］．N Engl J Med，2000，343(20)：1467－1476．

R575.5

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1007－8517(2011)05－0057－02

2011.02.19)

王晚连，男，本科，学士，副教授，药理教研室主任，研究方向：医学基础理论与临床。电话：13786238078，e－mail：wwl200591@163.com。