胃黏膜保护剂临床应用研究进展

迟桂春

广西柳城县沙埔镇卫生院，广西 柳城 545203

胃黏膜保护剂临床应用研究进展

迟桂春

广西柳城县沙埔镇卫生院，广西 柳城 545203

消化性溃疡的治疗不仅要针对攻击因子，增强黏膜保护因子同样不容忽视。近年来胃黏膜保护剂的作用逐渐受到重视，其不仅能损伤的黏膜上皮修复，还能使黏膜下组织结构修复和重建，从而提高溃疡愈合质量，降低复发率。合理选择和使用黏膜保护剂对巩固疗效，防止溃疡复发有重要意义。

消化性溃疡;胃黏膜保护剂;黏膜上修复

治疗消化性溃疡 (PU)的药物很多，按其功效主要分为抑制“攻击因子”和加强“防卫因子”两大类。一段时期以来，基于“无酸无溃疡”和“无幽门螺杆菌无溃疡”的理论，使抑制胃酸和幽门螺杆菌 (Hp)根除成为治疗PU的主导。但由于PU病因的多重性和复杂性，仅用抑酸药和Hp根除药并不能完全解决PU的治疗问题。Tarnawski［1］等发现溃疡在抑制酸及Hp根除治疗后，虽内镜检查显示愈合，但却往往存在组织学和超微结构的显著异常。表现为黏膜层变薄、大量无功能的结缔组织冲天、腺体减少、胃腺扩张以及排列紊乱等。异常的组织结构降低了黏膜对攻击因子的防御能力，被认为是溃疡复发的重要原因。就病因而言，首先，有临床上常见的Hp相关性胃溃疡，其次，有非类固醇类消炎药诱导的溃疡，还有一组原因不明的特发性胃溃疡;此外，还有很不常见的缺血性胃溃疡。对Hp相关性胃溃疡，显然最为有效的治疗手段是通过根除Hp治疗，消除使黏膜保护能力降低的炎症。对药物引起的溃疡，应停用诱发溃疡的药物，并短期使用抑酸剂。使用抑酸剂的目的不是针对胃酸本身，而是降低胃液中侵蚀作用最强的胃蛋白酶的活性。特发性溃疡，使用抑酸剂后暂时缓解，但经常复发。所以，目前胃溃疡治疗的核心问题是区分溃疡形成的原因，追求更高的愈合治疗，减少溃疡复发。随着PU发病机制研究的进一步深入，一些学者发现胃黏膜保护剂不仅能使损伤的黏膜上皮修复，还能使黏膜下组织结构修复和重建，从而促进溃疡愈合，降低复发率。实验证明制酸剂和黏膜保护剂都能促进溃疡愈合，但使用黏膜保护剂 (替普瑞酮)后能明显提高溃疡再生黏膜的结构成熟度和功能成熟度，就溃疡的愈合治疗而言，黏膜保护剂作用明显。这提示在PU治疗中使用黏膜保护剂的重要性和必要性［2］。

1 前列腺素类药

胃黏膜上皮细胞不段合成和释放内源性前列腺素(PG)，对其自身有较强的保护作用。其保护机制［3－5］为：(1)减少H+逆向弥散。保护胃黏膜屏障; (2)刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌，增加黏膜表面黏液厚度，增强对损伤刺激的修复功能;(3)刺激黏膜基底细胞向表面移行，促进胃黏膜上皮细胞再生;(4)增加黏膜血流量;(5)抑制肥大细胞脱颗粒，稳定溶酶体膜等;(6)刺激多种生长因子的产生而促进修复。近年发现PG类药物还能与细胞上的特异性受体结合，阻断胃酸的分泌。代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等，部分研究认为此类药物对胃黏膜的保护作用要优于H2－RA［3］。PG类制剂尤其适用与非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡。

2 硫糖铝

硫糖铝 (sucralfate)为八硫酸蔗糖的氢氧化铝盐，在酸性胃液中分解为［A12(OH)5］+和八硫酸蔗糖阴离子复合物，后者是具聚合作用，能形成胶体状物与溃疡面上带正电荷的蛋白质结合，形成保护性屏障，吸附胆盐和胆汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蚀［6］。同时硫糖铝能增加胃肠道黏液和碳酸氢盐的分泌，抑制酸的弥散，降低胃液中胃蛋白酶浓度并抑制其活性。此外，硫糖铝能促进糖蛋白和磷脂的合成，改善黏膜屏障的保护作用，刺激新生血管的形成，增加胃黏膜血流量、刺激PGE2分泌而加快胃黏膜上皮修复，发挥其对胃黏膜的保护作用［5，7］在根除 H．pylori治疗时，硫糖铝能延迟胃肠道对抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素浓度增加，并与抗生素形成复合物直接聚集在H．pylori表面，从而增加H．pylori的根除率［6］。

3 表皮生长因子

表皮生长因子 (EGF)是由53个氨基酸残基组成的小分子多肽类生长因子，主要来源于唾液腺、十二指肠Brunner腺和胰腺等多种腺体。EGF对胃黏膜的保护机制包括：抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌及其对黏膜的破坏作用;增加胃黏膜黏液及糖蛋白的合成和分泌;刺激胃黏膜上皮细胞的增殖;增加黏膜血流量;诱导尿氨酸脱羧酶 (ODC)的活性、刺激RNA和DNA的合成从而介导其对胃黏膜营养、保护、促进上皮修复的作用［8］。目前利用基因重组技术获得的EGF抑制已经开始应用于溃疡病的治疗。

4 铋剂

铋剂是近年来倍受重视的胃黏膜保护剂，主要作用机制包括：(1)在胃酸pH环境下胶体铋在溃疡表面或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，形成保护性薄膜，隔绝胃酸、胃蛋白酶、胆盐及食物等刺激性物质对胃黏膜的侵蚀作用［9］;(2)促进胃黏膜PGE2合成及碳酸氢盐分泌，改善胃黏膜血液循环，增强胃黏膜的防御功能;(3)延缓表皮生长因子的降解，促进表面上皮增生。加快溃疡组织的修复和愈合［10－11］; (4)铋剂对H．pylori有较强的抑制作用，有利于提高消化性溃疡的愈合率并降低复发率［12］。常用药物有：枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、枸橼酸铋雷尼替丁等。胶体果胶铋是一种新型胶态铋制剂，为生物大分子果胶酸 (D－多聚半乳糖醛酸)与金属铋离子及钾离子形成的盐，与受损黏膜的粘附性具有高度选择性，且对消化道出血有良好的止血作用。枸橼酸铋雷尼替丁 (RBC)是雷尼替丁和枸橼酸铋在特定条件下反映生成的新的化合物，兼有铋剂和H2－RA的生物活性，但与雷尼替丁和枸橼酸铋的混合物不同，RBC具有高度的水溶性，因此具有更好的生物学特性，杀菌作用增强了一倍，血铋浓度更低，使用更安全。铋剂毒副反应低，不影响肝、肾及神经系统，但服药期间可能出现大便呈黑褐色。

5 替普瑞酮

替普瑞酮是一种萜烯类衍生物，它能激活葡萄糖胺合成酶，进而加速胃黏膜及胃黏液层中高分子糖蛋白的合成;并能增加胃黏膜疏水层磷脂含量，增加胃黏液层的疏水性。此外，替普瑞酮能促进内源性PG的合成，改善胃黏膜血流量，促进胃黏膜再生功能，从而提高黏膜的防御能力及组织修复能力，并对胃黏膜损伤有显著的抑制作用。替普瑞酮能显著加速胃溃疡白色疤痕期的形成，提高溃疡的愈合率，并认为替普瑞酮与H2－RA联用还可加快缓解疼痛，这可能与替普瑞酮明显增加氨基已糖含量有关［13］。替普瑞酮逆转治疗大鼠慢性萎缩性胃炎，胃大体标本显示黏膜色泽粉红，被覆较多黏液，黏膜面光滑，皱襞走行规则;显微镜下表现黏膜腺体排列较整齐，胃小凹清晰，炎症细胞侵润减少，充血、水肿不明显;客观指标显示替普瑞酮促进胃黏膜腺体细胞热休克蛋白表达，提高胃黏膜热休克蛋白合成，治疗逆转大鼠慢性萎缩性胃炎效果明显。增强热休克蛋白表达，可能是替普瑞酮作为胃黏膜保护剂的重要药理作用［14］。替普瑞酮主要是通过增加胃黏液的合成，促进胃黏膜氨基已糖和磷脂的生成以及提高内源性PGE2生成产生作用［15］。临床中可用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、H．pylori相关性胃黏膜损伤及NSAID诱发的胃黏膜损伤。

6 铝碳酸镁

铝碳酸镁是近几年研制的一种胃黏膜保护剂。其活性成分为水化碳酸氢氧化镁铝，是按层状晶结构排列的，具有特殊层状网络结构，对胃黏膜屏障具有重要的细胞保护作用。其机理［16－17］为：(1)促进碳酸氢盐的分泌，增强胃黏膜屏障功能;(2)促进PG的合成和上皮生长因子的释放，加强黏膜防御功能;(3)改善黏膜血流量;(4)其网络结构可逆性结合胆酸的作用，不仅抵御胆汁对胃黏膜的损伤，并且不影响胆汁酸的肠肝循环;(5)吸附胃蛋白酶、溶血卵磷脂等有害物质，抑制其破坏作用;(6)铝碳酸镁兼有抗酸作用，能缓冲胃酸，保证胃内最适pH，维持胃内的生理环境。此外，有实验表明铝碳酸镁能通过幽门螺杆菌分泌VacA毒素蛋白的抑制作用，间接抑制H．pylori的繁殖［17］。铝碳酸镁对消化性溃疡包括应激性溃疡、慢性胃炎特别是胆汁反流性胃炎均有较好的治疗作用，并能改善非溃疡性消化不良的症状。

7 其他

7.1 多潘立酮

近年来许多资料表明，多巴胺能刺激前列腺素E (2PGE2)合成［1－2］，而前列腺素 (PGs)在胃黏膜防御机制中起重要作用。目前发现合成PGs的环氧合酶 (COX)至少有两种同工酶形式，COX－1与维持黏膜正常生理功能有关;COX－2与炎症反应过程中产生的PGs有关。外周组织中的多巴胺受体分为多巴胺受体1(DA1)和多巴胺受体2(DA2)型，最近Jagruti［3］发现DA1受体激动剂非诺多巴 (Fenoldopam)和DA2受体拮抗剂舒必利能明显刺激PGE2合成。多潘立酮也是选择性DA2受体拮抗剂。有资料显示［18］予大鼠多潘立酮1mg/kg能提高COX－1在胃黏膜组织中的表达，采用放射免疫法测定胃黏膜组织中PGE2的含量，结果显示实验组大鼠胃黏膜PGE2含量显著高于空白对照组。多潘立酮对胃黏膜具有保护作用，其作用机制与它能增加胃黏膜COX－1 mRNA和COX－1蛋白表达及促进PGE2合成有关。

7.2 重组人生长激素

急性胃黏膜病变 (acute gastric mucosallesion，AGML)即应激性溃疡，是临床上十分常见的消化道急症，预防和治疗AGML是临床上治疗各种急、重症消化道疾病不能忽视的重要环节。治疗AGML的方法较多，如冰盐水胃内冲洗、应用缩血管药物、止血药物、抑制胃酸药物、内镜止血及手术治疗等，其中抑制H+/K+泵的药物如奥美拉唑效果较好。宋晓斌等［19］在临床工作中遇到有些严重的AGML病例奥美拉唑等药物达不到止血目的，但应用重组人生长激素 (recombined human growth hormone，rhGH)后却能有效地止血。rhGH是垂体前叶分泌的一种蛋白质激素，由191个氨基酸残基组成。1985年rhGH合成成功并正式获准在临床使用，其在促进生长发育、物质代谢、蛋白质合成和调节机体免疫功能等方面具有重要作用。rhGH的作用机制主要是通过胰岛素样生长因子 (IGF)介导来促进胃肠黏膜上皮细胞的生长、修复，并维持正常的胃肠黏膜屏障功能。

7.3 思密达

思密达 (smecta)主要成分分为双八面体蒙脱石微粒(Si8A14O20(OH)4)，具有很强的覆盖能力、较高的定位能力及较强的吸附能力，对消化道的病毒、病菌及其产生的毒素有固定、抑制作用，并通过与黏液蛋白的相互结合，加强消化道黏液的韧性以对抗攻击因子，从而防止多种病原体及毒素对消化道黏膜的损害，维护正常的生理功能。

7.4 壳聚糖、羧甲基壳聚糖

壳聚糖是天然生物高分子材料，是甲壳素经脱乙酰基衍生而来的可溶性物质;化学名称为α－氨基－2－脱氧－D葡萄糖;是以1、4糖苷键形成的线性高分子化合物;也是自然界唯一的阳离子多糖。其对人体无毒、无害、生物相容性好、可被人体吸收。由于壳聚糖在大多数弱酸条件下，可溶解成凝胶溶液，有很好的成膜性，在低pH介质中具有形成凝胶层的能力。且壳聚糖本身又具有抗酸、抗溃疡及吸附血清蛋白、减少创面渗出、促进上皮细胞生长和愈合作用。因此，这些性质可用来防止药物对胃的刺激作用尚有利于溃疡的治疗。研究表明，壳聚糖具有促进上皮细胞增生和血管生成而发挥其促进伤口愈合作用;在酸性环境中易降解，具有中和胃酸，治疗溃疡作用［20－21］;壳聚糖还具有增强免疫和抗菌等多种功能［22］。由于其来源丰富、无毒副作用及良好的生物相容性，在临床上具有广泛的应用前景。

羧甲基壳聚糖 (Carboxymethyl Chitosan)是壳聚糖(Chitosan)经羧甲基化而得的一种水溶性多糖，与壳聚糖相比，羧甲基壳聚糖的水溶性提高，且无毒，无抗原性，具有可降解性，生物相容性好，在医药和保健食品方面的用途日益广泛。陈双厚等［23］选用酒精型、阿司匹林型、盐酸型、醋酸型实验性胃溃疡和大鼠束缚、水浴应激性胃溃疡模型进行实验。结果表明，羧基化氨基多糖对上述5种胃溃疡模型均有不同的抑制作用，对胃黏膜的损伤具有保护作用，促进胃黏膜病变的愈合。桑青等［24］制备成羧甲基壳聚糖铋盐 (CM－ChBi)，进行了抗胃溃疡实验研究。结果表明：对大鼠醋酸型实验胃溃疡的效果优于果胶铋。对幽门螺旋杆菌 (Hp)的最低杀菌浓度 (MBC)为1g/L。以最大剂量连续给小鼠灌胃7 d，CM－ChBi组与对照组 (蒸馏水)比较，小鼠外观、饮食、活动均属正常，大体解剖二者无明显差异。

7.5 纳米硒

硒是谷光甘肽过氧化物酶 (GSH－Px)的重要组分，是人体必须的微量元素之一。纳米硒是一种经蛋白介导转化而成的纳米级无定形硒，它是对热性能稳定的红色体，具有高效、低毒的特点。于晓红等［25］研究不同剂量纳米硒对大鼠急性胃黏膜损伤是否有保护作用，将50只健康Wister大鼠随机分为5组：正常对照组、模型对照组、纳米硒低、中、高剂量组，含纳米硒剂量分别为4·17、8·33和16·67μg/Kg，用无水乙醇诱导大鼠急性胃黏膜损伤(AGML)，然后进行胃黏膜组织病理学检查，分别测定各组大鼠胃黏膜损伤指数 (UI)、血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)活性、丙二醛 (MDA)含量。研究结果显示，纳米硒对氧自由基有清除作用，能阻止和破坏脂质过氧化物的形成，从而有效减弱无水乙醇对胃黏膜造成的损伤，起到保护胃黏膜的作用，纳米硒预防大鼠急性胃黏膜损伤的机制可能与其抗氧化作用有关。

7.6 中医药

中医药治疗消化性溃疡，保护胃黏膜主要包括健脾益气、疏肝和胃、清肝泄热、活血化淤、滋养胃阴、收敛制酸等方法，对胃黏膜损伤后巩固疗效的效果较好。目前常用的胃黏膜保护的中成药有气滞胃痛颗粒、木香理气颗粒、黄芪建中丸、胃复宁胶囊、胃得安胶囊、健胃愈疡片等。

8 小结

胃黏膜保护剂在胃黏膜损伤、消化道溃疡治疗中具有重要的地位，由于各种胃黏膜保护剂的黏膜保护机制侧重点均有不同，如何选择黏膜保护剂是目前临床医务人员面临的现实问题。与抑酸、抗H．pylori配合治疗不但可以提高疗效，缩短疗程，而且对难治性溃疡也会有所帮助。合理选用胃黏膜保护剂，不仅在消化性溃疡急性期可取得较好疗效，而且弱于其他抗溃疡制剂配伍，对防止复发具有更好的疗效。一般而言，哪类患者须特别使用黏膜保护剂，仍未有很好的结论，但有下列情形可加用黏膜保护剂：经常复发或发生消化性溃疡的并发症;消化道症状持续半年以上仍未痊愈者;胃部有糜烂性病变者;十二指肠溃疡并发有胃溃疡;年龄逾60岁以上者;嗜刺激性事物或嗜烟者;常服用非甾体抗炎药等伤胃药物者。

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1007－8517(2011)05－0013－03

2011.01.18)