缺血性修饰白蛋白及其在运动科学中的研究进展

黄传业 聂金雷 田野

1 上海体育学院运动科学学院（上海 200438）

2 澳门理工学院体育暨运动高等学校

3 国家体育总局体育科学研究所

缺血性修饰白蛋白（Ischemia-modified albumin，IMA）是血液中白蛋白流经缺血组织修饰后形成的[1]。临床研究报道，患者发生急性心肌缺血后3 h以内，IMA水平便明显增高，心肌肌钙蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）并无明显变化；而cTn、CK-MB在心肌缺血发生后6 h才出现升高趋势[2，3]。另外，IMA单独用于急性冠脉综合征（ACS）诊断的敏感性为82%，约为cTn的4倍、心电图（ECG）的2倍，而联合使用IMA、cTn和ECG诊断ACS的敏感性将提高到95%[4]。因此，IMA能更早地反映心肌缺血情况[1，5]，作为心脏标志物，IMA具有广阔的应用前景。近些年，IMA逐渐受到了运动医学界的关注，国内外学者主要围绕运动中IMA的来源、运动引起IMA形成的机制以及IMA在运动中的应用价值等问题进行一些探索性的研究，但研究结果报道不一。本文就IMA在运动领域的研究动态做一综述，并对今后IMA在运动科学中的研究方向做一展望。

1 缺血性修饰白蛋白的生物学概述

正常情况下，白蛋白氨基末端与钴（Co2+）、铜（Cu2+）等过渡金属紧密结合。当机体处于缺血情况时，白蛋白N端氨基酸序列（N-Asp-Ala-His-Lys） 结合过渡金属离子的能力降低，形成IMA[6]。在临床上，常用二硫苏糖醇（DTT）与游离钴发生颜色反应，通过分析仪检测颜色反应物，定量测量钴离子的浓度，从而间接地反映IMA水平。这也是“白蛋白-钴结合测试（ACB test）”测量IMA水平的基本原理。但是，关于IMA产生的确切机制以及生物学意义目前仍不清晰。

1.1 IMA产生机制

不少研究试图探究IMA产生的机制。多数学者认为，IMA的形成可能与氧化应激有关[7-9]。Roy等[10]的体外（vitro）研究发现，羟自由基（·OH） 通过降低白蛋白N端氨基酸与过渡金属的结合能力，引起IMA水平升高。而当硫醇丙酰甘氨酸（MPG）与·OH同时存在时，IMA生成量明显减少，这可能由于MPG作为一种·OH清除剂，有效地清除·OH所致。此外，仅H2O2和·O2-存在情况下，IMA水平并无显著性变化，说明H2O2和·O2-本身并无毒性，不会引起IMA生成；但它们是高活泼性·OH的重要来源。因此，Roy等认为，活性氧，尤其是·OH使白蛋白N端氨基酸序列发生改变，从而形成 IMA[10]。

Dominguez-Rodriguez等[11]发现，褪黑激素（Melatonin）水平与IMA呈负相关（r = -0.4～-0.6， P < 0.05）；褪黑激素能上调抗氧化酶，并且能下调促氧化酶和促炎症反应酶活性，对羟自由基（·OH） 有清除作用[12]；褪黑激素还能作用于线粒体呼吸链水平，降低电子漏和自由基产生[13]。另外，在Kazanis等[14]的研究中，经冠状动脉造影确诊的冠状动脉疾病（CAD）患者的IMA水平高于健康人，而总体抗氧化状态（TAS）低于健康人，并且患者的TAS与IMA水平呈负相关（r = -0.6～-0.8， P < 0.01）。人体实验中，抗氧化能力的强弱与IMA的负相关关系进一步提示了IMA形成与氧化应激有关。

但是，迄今为止，尚无可信的直接证据说明IMA产生的机制。氧化应激是否是造成IMA形成的原因，还有待进一步研究。特别是运动中活性氧生成增多，给探索IMA产生机制带来了更大的挑战。

1.2 IMA产生的生理学意义

研究学者一直在探索IMA形成的生理学意义。在正常人体内， IMA 只占正常白蛋白的1～2%，当心肌发生缺血时，IMA 将达到正常白蛋白的6～8%[15]。临床认为，IMA升高反映了心肌缺血发生[15]。但是，随着后续研究的逐渐开展，特别是发现运动后IMA水平亦有改变后，研究者对IMA的形成有了更为深入的认识。

近几年，Dominguez-Rodriguez和Kazanis等研究[11，14]发现，氧化应激程度越高，IMA水平就越高。研究结果似乎支持了这样的观点：IMA产生可能是机体对氧化应激的一种反应[16]。还有研究报道，IMA的产生是一种缺血内源性应答机制，是有效保护组织、降低缺血性损伤的一种表现[14，16]。这种应答反应机制与缺氧诱导因子-1α （HIF-1α）介导的信号传导通路有关[16]。HIF-1α在正常氧环境下极不稳定，易被蛋白酶降解，但是在低氧环境中，HIF-1α处于相对稳定状态，其与DNA基因组靶序列结合，并调节血管再生生长因子、细胞活素、细胞促凋亡蛋白等编码基因的表达，产生缺氧样反应（hypoxia-like responses）以适应缺血缺氧刺激。当机体缺血缺氧时，白蛋白与钴的结合能力降低，血浆中具有生物活性的游离钴以及IMA形成便会增多。钴能促进HIF-1α激活信息传导通路，诱导血管再生生长因子等活性物质基因表达增强，使组织对缺血缺氧产生适应性改变，避免或降低组织缺血造成的损伤[14]。

2 运动与缺血性修饰白蛋白

关于运动对IMA的影响许多学者做了相关研究。临床报道，心血管疾病患者心肌发生缺血后数分钟，IMA水平明显升高[15]。然而，近年多项研究表明，运动对IMA影响是有差别的，表现为暂时性下降、暂时升高或不变。

2.1 临床运动应激后IMA的变化

在Sbarouni等人[17]的研究中，40名冠状动脉疾病患者（年龄59±9岁）进行运动平板应激试验（Bruce方案），患者（包括出现心肌缺血症状的患者）运动极限时的IMA明显低于运动前水平（P< 0.05），而运动后1 h恢复到运动前水平（P > 0.05）。另有研究报道，52名疑似缺血性心脏病患者进行自行车运动后，可逆性心肌缺血再灌注损伤患者运动后18 min时的IMA水平暂时性下降（P < 0.01）；而运动后4 h，IMA水平显著高于运动前水平[18]。这两项研究结果颇具一致性，均发现心肌缺血患者运动后IMA下降，这与早期临床研究结果[15]存在分歧。另外，Van der Zee等[19]观察了38名胸痛疑似冠状动脉疾病患者运动后IMA变化特征，结果也发现，发生与未发生心肌缺血的两组患者，在运动极限时的IMA水平均明显低于基础水平，并且在运动后1 h恢复。值得关注的是，两组被试者IMA水平伴随时间变化特征（运动前，运动极限时，运动后1、2、3、4、5、6 h）呈现相似性。上述研究结果表明，运动会影响IMA水平改变，在运动条件下，IMA似乎并不能完全反映心肌缺血情况。研究者们推测，其它组织缺血缺氧也可能诱发IMA产生。

为了进一步探索运动中IMA的来源，Roy等[20]让 23名具有典型跛行和周围血管疾病的男性患者进行运动平板应激试验，以诱发腿部缺血。发现运动后的 IMA水平显著低于运动前水平（P < 0.01），而运动后1 h基本恢复（P > 0.05）。在两项骨骼肌缺血模型的研究中[21，22]，研究者观察了骨骼肌在缺血情况下运动后IMA的变化情况。Zapico-Muñiz等[21]采用血压计袖带充气加压以阻断肱动脉血流造成10名健康被试者前臂缺血，让被试者用最大力量做手抓握及放松动作，持续1 min。分别于袖带松开后1、3、5、10、15、30 min取血样测量IMA值，结果发现运动后1、3、5 min IMA水平显著降低 （P < 0.05），随后逐渐恢复。然而，Falkensammer等的研究却得出相反的结论，该研究在10名健康男子大腿部采用血压袖带逐渐加压方法，诱发右腿缺血，同时被试者完成踏车运动应激试验，在袖带放气后5 min内IMA水平显著升高，30 min内恢复[22]。何种原因造成了两项研究结果之差异尚不清楚。

上述研究提示，IMA在诊断心肌缺血方面缺乏特异性，除了心肌缺血，骨骼肌缺血也可能引起IMA变化。推测在局部或全身缺血缺氧的情况下，如器官特异性或弥散性缺血损伤，可能引起IMA水平改变；运动后IMA水平变化可能是运动引起机体局部或全身缺血缺氧造成的。但这个推测需要更多的研究证实。

2.2 一次急性运动后IMA的变化

目前，有关运动训练对运动员和健康人IMA影响的研究尚不多见。Apple等[7]发现，19名马拉松运动员（男7名，女12名，年龄26～53岁）马拉松运动后即刻IMA值轻度下降；运动后24～48 h IMA水平明显升高（P < 0.01），且较运动前和运动后即刻均有显著性差异（P < 0.01）。研究同时发现，运动后即刻心肌肌钙蛋白T与I（cTnT与cTnI）以及心肌肌红蛋白也暂时性升高，运动后24～48 h恢复正常。另一项研究中[23]，14名马拉松运动员（男13名，女1名，年龄29 ± 5岁）运动后即刻和运动后1 h，IMA水平均比运动前明显降低（P < 0.05）。运动后24 h的IMA水平略高于运动前，但无统计学意义（P > 0.05）。该研究还发现，cTnT和脑钠肽前体（ProBNP）暂时性升高，提示心脏出现可逆性损伤和暂时性功能紊乱，但IMA水平变化与cTnT、ProBNP并无相关关系（P > 0.05）。

上述研究表明，长时间耐力运动后IMA变化呈双时相特征，即运动后即刻IMA水平下降，运动后24～48 h恢复至运动前水平。Shave等[24]的研究也得出类似的结论。此外，运动后IMA变化与运动后心脏损伤以及功能性紊乱的关系还需大量实验研究证实。

然而，运动对IMA影响的研究也有不同报道。Lippi等[25]发现，10名男子马拉松运动员半程马拉松运动后的24 h内，IMA和cTnI水平（< 0.18 μg/L）并没有显著性变化（P > 0.05）。 在另一项研究中，30名入伍新兵完成5000 m越野跑后，IMA和cTnT（< 0.01 ng/ml）水平亦未发生显著性变化（P> 0.05）[26]。值得注意的是，8名高水平男子皮划艇运动员（18.43 ± 1.27岁）进行4周常规训练和一次大负荷运动，常规训练后次日晨，IMA的吸光度值单位（ABSU）明显升高，一次大负荷运动后ABSU值也高于运动训练前水平[27]。最近，Çolak等[28]也发现20名高水平摔跤运动员进行1.5 h摔跤训练后，IMA的ABSU值明显高于运动前水平（P< 0.05）。

关于运动后血液中IMA的来源目前还不清楚，运动引起的IMA改变可能并非完全来源于心脏。骨骼肌缺血运动模型及相关运动训练研究提示，IMA也可能来自骨骼肌等其它缺血组织。因此，采用IMA判断运动是否造成心肌缺血性损伤应当谨慎，并应考虑常规心脏标志物的变化共同诊断。

3 运动引起IMA变化的可能原因

运动引起 IMA 的变化趋势尚不一致[7，23-25，28]，其变化特征有待深入探讨；而且运动后IMA水平变化存在较大个体差异[7，24]。但有迹象表明，运动形式、乳酸、血容量、白蛋白等因素均会影响IMA的变化。研究发现，运动后早期，IMA水平出现短暂性降低，可能与血液浓缩和血乳酸升高密切相关[7，9，29]；而运动后期（24～28 h），IMA 逐渐升高，并恢复至运动前水平，这可能与骨骼肌或胃肠缺血有关[7，30]。

3.1 血容量和白蛋白对IMA水平的影响

研究表明，IMA与白蛋白浓度呈负相关，白蛋白每增加10 g/L，IMA水平大约降低20 kU/L[31]。运动后IMA水平变化，可能与白蛋白浓度变化有关[7，23，24]。长时间运动可引起体液丢失过多，造成血管内血液浓缩；另外，游离脂肪酸是长时间运动的能量来源，游离脂肪酸代谢增强需依靠高浓度的白蛋白[18]，这些因素可能造成血清白蛋白水平升高，从而使IMA水平降低[17，19]。 相反，补充体液等原因引起血液稀释可使白蛋白浓度下降，造成运动后IMA水平升高[32]；还有研究报道，运动造成全身炎症性应答，伴随着血管通透性普遍增加，蛋白容易透过血管溢出。因此，白蛋白在血管内外的重新分布亦可造成IMA升高[33]。

有理由认为，血容量和白蛋白水平的变化可能引起了运动后 IMA 的不同变化[22，32，34，35]，也可能是造成运动后IMA个体差异较大的原因。为了降低白蛋白浓度对个体IMA水平的影响，可采用总体血清白蛋白对IMA数值进行校正。许多学者提出不同的校正方法。Lee等[6]提出了“白蛋白校正IMA指数”：IMA指数=血清白蛋白（g/dL）×23+IMA （U/ml）−100。Lippi等[32]则采用被试人群白蛋白平均值进行校正：（个体血清白蛋白浓度/被试群体白蛋白平均值）×IMA。

3.2 血乳酸对IMA水平的影响

Zapico-Muñiz等[21]报道，IMA 值与血乳酸值呈负线性关系（ r = -0.98，P < 0.001），血乳酸浓度升高3～11 mmol/L可造成IMA水平下降约7～25%。另有研究发现，运动中血乳酸浓度达4和5 mmol/L时，IMA水平分别降低了8%和9%[29]。这些数据提示血乳酸与IMA水平密切相关，运动后血乳酸增加，引起IMA水平降低。但是，在Falkensammer等人[22]的研究中，运动后IMA水平与血乳酸值之间并无相关关系（P > 0.05）。有学者认为，血乳酸达到一定临界浓度时，才可能会影响IMA水平[21]。据此推测，大强度运动造成较多血乳酸堆积，将对IMA的影响更大。但是，最近的一项研究结果并不支持这一推测，Çolak等人[28]发现职业摔跤运动员由于训练引起的血乳酸变化与IMA的变化呈正相关（r = 0.873，P < 0.001）。运动后血乳酸与IMA之间的关系尚待进一步研究。

3.3 运动量与运动形式对IMA水平的影响

在不同运动项目中，IMA出现了不同的变化。研究表明，长距离马拉松运动后IMA暂时性降低[7，24]，而5000 m越野跑和21 km半程马拉松运动后，IMA并无明显变化[25，26]，可能是由于这种形式的运动量小于马拉松的运动量，不足以引起IMA水平的改变。但目前尚无运动量与IMA水平关系的研究报道。

3.4 血样采集时间对IMA水平的影响

运动引起IMA变化较快， IMA一般在运动后数分钟即可发生改变，运动后24 h基本恢复[23，29]。血样采集时间不同，IMA值也可能不同。如采样时间不合理，可直接影响测试结果，无法准确反映机体的变化。因此，运动后IMA变化不同也受到血样采集时间的影响。这也是不同研究运动后IMA实验结果有差异的原因之一。

3.5 运动水平等因素对IMA的影响

IMA水平可能受到被试者运动水平的影响。Lippi等[36]报道，高水平男子公路自行车运动员安静时IMA值明显高于同年龄、无运动习惯的健康男子。在另一项研究中，Lippi等[35]发现，从事大运动量训练（训练量> 90 min/day）的优秀运动员，安静时IMA值（94 kU/L）明显高于从事小运动量训练（训练量< 10 min/day）的优秀运动员（87 kU/L）和无运动习惯的健康人（84 kU/L）。结果提示，运动水平高的运动员安静时IMA水平较高。

Maguire等[37]研究报道，60岁以上的人，其IMA水平（103.8 kU/L）稍高于年龄小于60岁的人（98.8 kU/L）。另外，IMA水平与总胆固醇含量及低密度脂蛋白有关，胆固醇越高，IMA产生越多[38]。以上提示年龄和血脂水平等因素可能对IMA水平有所影响。

4 小结与展望

IMA产生可能是对氧化应激的生理性反应，但其机制还有待于进一步证实。此外，心脏、骨骼肌等组织缺血时，均能引起IMA生成。因此，运动后IMA形成的最现实的意义在于其表达了机体对缺血的一种反应机制，为组织缺血提供了一个重要的线索或佐证。其可作为评价机体组织缺血、缺氧的重要指标，为IMA在运动训练中的应用提供新的研究思路。

与cTn、CK-MB等心脏标志物相比，IMA虽然对心肌缺血敏感性较高，能较早地反映心肌缺血，但是运动后IMA生成与心肌缺血之间到底有何关系，是今后运动医学工作者研究的重点。研究发现[7，24]，骨骼肌或胃肠道缺血引起的IMA生成增多，一般发生在运动后24～48 h。因此，一次急性运动后早期，在考虑血容量和乳酸等因素影响的情况下，IMA水平变化是否能反映运动引起了心肌缺血，目前尚无可靠的证据支持，仍值得深入探讨。

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