癫痫发生与神经胶质细胞的关系研究进展

郝 玲 刘 辉 吴隽松

癫痫是一种神经系统常见疾病，主要特征是由大脑神经元反复异常放电导致的暂时性脑功能失常。近年来，研究表明癫痫发作可导致脑神经元选择性损伤，甚至死亡，从而引发神经胶质细胞的增生、苔藓纤维出芽、突触重建等大脑结构和功能的可塑性变化，而这些可塑性变化又使得癫痫呈现反复发作的特点，是癫痫频繁发作和难治的主要原因之一。以往的研究多认为神经胶质细胞仅仅提供支持、营养、保护的作用，随着对星形胶质细胞膜离子通道、受体、第二信使的研究、小胶质细胞对神经系统疾病具有损害和保护的双重作用等研究发现神经胶质细胞在包括癫痫在内的多种中枢神经系统疾病中的地位和作用日益得到关注。因此，对癫痫发作后继发脑神经细胞相关性研究，已引起人们广泛重视。为此，本文就神经胶质细胞的改变与癫痫的发生之间的相互关系作一简要综述。

1.神经胶质细胞在神经系统的生理功能

神经胶质细胞又称胶质细胞，是神经组织中除神经细胞以外的另一大类细胞，其数量为神经细胞的(10～50)倍，而总体积与神经细胞的总体积相差无几(神经细胞约占45%，神经胶质细胞约占50%)。神经细胞广泛分布于周围和中枢神经系统内，在周围神经系统，有施万细胞和卫星细胞;在中枢神经系统，则主要有星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。

以往研究认为神经胶质细胞具有以下几方面功能:①支持作用:星形胶质细胞在大脑和脊髓内交织成网状结构支持神经元。②修复和再生作用:当脑和脊髓损伤时，小胶质细胞转化为巨噬细胞，清楚变性坏死的神经组织碎片，同时星形胶质细胞增生填补缺损。③免疫应答作用:星形胶质细胞可作为中枢的抗原呈递细胞，将其细胞膜上的MHCⅡ类蛋白质分子与外来抗原结合，呈递给T淋巴细胞。④物质代谢和营养作用:星形胶质细胞一方面通过血管周足和突起连接毛细血管与神经元，对神经元起运输营养物质和排除代谢产物的作用;另一方面还可产生神经营养因子维持神经元的生长、发育和功能的完整性。⑤绝缘和屏障作用:少突胶质细胞可形成神经纤维髓鞘，起一定绝缘作用，且星形胶质细胞的血管周足是构成血-脑屏障的重要组成部分。⑥稳定细胞外的K+浓度:星形胶质细胞膜上的钠泵活动可将细胞外过多的K+泵入胞内，并通过缝隙连接将其分散到其他神经胶质细胞，以维持细胞外合适的K+浓度，有助于神经元电活动的正常进行。当神经胶质细胞因受损而过度增生时，将K+泵入细胞内的能力减弱，可导致细胞外高K+，使神经元的兴奋性增高，从而形成局部癫痫病灶［1，2］。⑦参与某些递质及生物活性物质的代谢:星形胶质细胞能摄取神经元释放的谷氨酸和γ-氨基丁酸，再转变为谷氨酰胺而转运到神经元内，从而消除氨基酸递质对神经元的持续作用，同时也为神经元合成氨基酸类递质提供前体物质。星形胶质细胞还可以合成和分泌多重生物活性物质，如血管紧张素原、前列腺素、白介素以及多种神经营养因子。但有学者认为神经胶质细胞是神经科学中“沉睡的巨人”，他们认为总有一天会揭示神经胶质细胞在脑内信息处理中更为重要的作用。

2.癫痫发生后神经胶质细胞功能改变

最新的研究表明，在大鼠杏仁核电点燃癫痫模型中，海马病理改变为:海马区锥体细胞神经元缺失及神经胶质细胞的增生。［3］

2.1 胶质细胞与钾的缓冲作用 神经元微环境的电解质平衡是维持神经元正常兴奋性的基础。在癫痫病灶周围，星形胶质细胞增生，细胞外K+浓度降低，Na+浓度升高，神经细胞的兴奋阈值下降，神经活动过度，容易进一步诱发癫痫。O'Connor用全细胞膜片钳技术对癫痫灶周围的星形胶质细胞进行记录，发现围绕癫痫灶的反应性星形胶质细胞的K+的缓冲作用是缺陷的，不能保持神经元外K+的稳态。Hinterkeuser认为与癫痫对应的内整流减少也可能导致K+缓冲作用的缺陷，使神经元兴奋性增高，提示了星形胶质细胞与过度兴奋神经元之间有密切联系。已证实癫痫脑组织的星形胶质细胞和小胶质细胞内向整流K+电流减少，这样很可能打破了K+动态平衡，此改变对痫性放电的产生和扩散有重要作用。

2.2 慢性癫痫患者脑组织内星形胶质细胞大量增生并呈Glu免疫反应阳性，说明星形胶质细胞对谷氨酸的摄取和代谢发生了变化。在发病早期，星形胶质细胞对谷氨酸的摄取增高，这时星形细胞内的兴奋性氨基酸转运体(EAAT)明显增加，有缓和癫痫发作的作用。但反复的发作可使这种调节机制发生紊乱，星形胶质细胞将成为神经元异常放电与损害的重要促进机制，成为癫痫再发的原因。

2.3 Frio-court G等发现DCX表达被抑制时，从神经节突起到大脑皮质的中间神经元迁移明显减慢了，且中间神经元的移行出现了更多的分支。而DCX的过量表达可以逆转这些现象。另外，DCX表达的一种微管相关蛋白(DCLK)失活时，出现了一种相似的中间神经元迁移的延迟。Dex、Delk和Dex/Delk不同突变组细胞缺失类型及分布不同，说明Dex和Delk在皮质中间神经元移行中作用不同。TSC是一种常染色体显性遗传病，是儿童难治性癫痫的常见原因。Meikle发现TSC1突变鼠神经元发育异常，出现异位情况并有鞘合成延迟。TSC2突变常伴随更多严重的神经缺失。研究发现hamartin和tuberin蛋白在NGF培养的神经细胞PC12h中发挥了不同作用:抑制hamartin蛋白增强PC12h细胞的轴突外生;抑制tuberin蛋白则抑制轴突外生，说明在神经发育过程中TSC发挥了重要功能。

3.癫痫发生后神经胶质细胞增生对癫痫的影响

最新的研究表明，在大鼠杏仁核电点燃癫痫模型中，海马病理改变为:海马区锥体细胞神经元缺失及神经胶质细胞的增生［3］。而越来越多的研究显示癫痫发生后造成星形胶质细胞的激活，具体表现为细胞数目增加，体积增大，其特异性蛋白标志物GFAP表达增加，激活的星形胶质细胞可导致神经细胞长期功能障碍，从而促使癫痫反复发作［4，5，6］。

近年来的研究表明，星形胶质细胞参与癫痫的发病机制主要以增生和肥大为主，同时伴有GFAP的表达增多［8］。本实验发现癫痫发作后模型组各时间点均有大量特异性蛋白GFAP表达，细胞形态细胞深染呈棕褐色，部分胞体呈不规则状，树突数量增多，GFAP的高表达，在一定程度上表明星形胶质细胞的蛋白合成和运输活动处于一种活跃的状态，是星形胶质细胞激活的标志之一。Katsumoto等［8］认为痫性发作后引起的星形胶质细胞的激活可能有利于恢复脑神经元细胞外稳态(如K+、神经递质等)。但激活的星形胶质细胞通过释放一系列细胞因子可以引起小胶质细胞增生，同时，星形细胞的这种改变也是增生的过程，长期慢性癫痫发作所引起星形细胞增生，参与海马硬化会紊乱正常的生理调节功能，起着促进癫痫发作的作用。所以说星形胶质细胞的增生和反应性活化，对神经元具有“双刃剑”的作用，一方面保护神经元免于损伤，另一方面也促进小胶质细胞的分化导致神经元的损伤加重。另外，受损星形胶质细胞Glu摄取、灭活能力降低，GABA合成减少，也是导致神经元损害的原因之一。

4.由此引发的癫痫治疗研究

神经胶质细胞对神经元起到营养、支持和保护作用，而且在神经元的生理和病理生理活动中也是重要的参与者。正是依靠各类神经胶质细胞与神经元之间的协调作用，才使神经元完成一系列复杂而精密的生理活动。癫痫发生后引发一系列病理改变，导致神经胶质细胞增生，而神经胶质细胞增生双面性作用表明一方面保护神经元免于损伤，另一方面也促使小胶质细胞的分化导致神经元的损伤加重。随着该领域的研究的不断深入，如果能够通过改变内环境与癫痫相关的因素，从而发挥起神经保护作用而抑制其损伤作用，则可以达到治疗癫痫修复受损神经功能的目的。

1 Walz w.Role of gial cells in the regulation of the brain in microenvironment［J］.Prog Neurobiol，1989，33:309-333.

2 Fisher G，Kettenmann H.Cultured astrocytes from a syncytium after maturation ［J］.Exp Cell Res，1985，273-279.

3 刘平，刘红朝，舒凯，陈旭.大鼠杏仁核电点燃癫痫模型的建立及海马病理变化的研究［J］.中医学报，2011 26(4).

4 周洁萍，刘云华，余达经，等.马桑内酯对培养的大鼠海马胶质细胞的影响［J］.同济医科大学学报，1997，26(1):1-3.

5 刘智良，徐如祥，杨志军.红藻氨酸致痫后大鼠海马神经元和星形胶质细胞的反应性变化［J］.第一军医大学学报，2003，23(11):151-154.

6 杨晓霞，邹晓毅.星形胶质细胞微丝表达与细胞缝隙连接的关系及其在癫痫发病中的意义［J］.Nervous Diseases and Mental Health，2008，8(5):362-365.

7 Lehtimaki KA，Peltola J，Koskikallio E，et al.Expression of cytokines and cytokine receptors in the rat brain after kainic acid-induced seizures［J］.Brain Res Mol Brain Res，2003，110:253-260.

8 Katsumato E，Ozaki T，Yototano N，et al.The expression of glial fibrillary acid protein(GFAP)mRNA in EL mouse brain［J］.Epilepsia，1997;38(Suppl6):61.