三阴性乳腺癌的临床病理特征及治疗进展

2011-08-15欧传活闭永浩

中国医药科学 2011年13期

蓝莉欧传活闭永浩

1.广西壮族自治区钦州市第二人民医院病理科，广西钦州 535000；2. 广西壮族自治区钦州市第二人民医院化疗科，广西钦州 535000；3. 广西壮族自治区钦州市第二人民医院普外科，广西钦州 535000

三阴性乳腺癌（TNBC）是近几年发现的预后较差的一类乳腺癌，其ER、PR、HER-2三者均为阴性表达，常表达CK5/6，过量表达表皮生长因子受体（EGFR）。Perou等[1]首先对其定义，其具有特殊的免疫表型，预后较差，有较高的内脏转移率、脑转移率及局部复发率[2]，好发于绝经前妇女，其在乳腺癌的比例，各文献报道略有不同，但总体约在10%～20%[3-8]之内，被认为是特殊类型的乳腺癌。

1 临床病理

三阴性乳腺癌是侵袭能力强的初级乳腺癌，分期较晚、恶性程度高、推挤性边缘、Nottingham分级较晚、远处转移常见、预后较差、总生存率和无病生存期低[7，10]，组织学分级较非三阴性乳腺癌所占的比例高，原发灶的体积大，还具有较高的淋巴结转移率，诊断为三阴性乳腺癌的患者腋窝淋巴结阳性者较多，有乳腺癌家族史者所占比例大，局部复发及远处转移发生率高，具有高增殖性特征，预后较非三阴性乳腺癌差，内分泌治疗和靶向治疗无效。

三阴性乳腺癌病理类型几乎均为导管癌，还有纯小叶癌、混合癌及髓样癌，以髓样癌预后较好，组织学分级较高；肿瘤细胞多表达 basal细胞角蛋白（CK5/6、CK17）、P2cadherin、EGFR和 P53，较少表达雄激素受体（AR）、E2cadherin、cyclinD；较非三阴性乳腺癌患者无瘤生存和总生存期均显著降低；与其他类型乳腺癌相比，较早发生局部复发和远处转移，内脏转移率高于骨转移，易发生脊髓、脑膜、脑、肝和肺转移，可能有独特的转移机制。相对于其他类型乳腺癌，其发病年龄低，并且缺乏有效的早期诊断手段，发现时TNM分期较其他乳腺癌分期晚。三阴性乳腺癌发现时一般Ⅰ期占23%～36%，Ⅱ期占46%，Ⅲ期占12%～29%，Ⅳ期则＜5%，而其他乳腺癌发现时有50%Ⅰ期，只有10%为Ⅲ+Ⅳ期。在确诊后的5年里，三阴性乳腺癌的无复发存活率和总体生存率与一般性乳腺癌的Ⅲ期的导管癌相似，但5年后的生存率又较好[3]。

赵晓辉等[6]研究表明，三阴性乳腺癌5年内内脏转移的风险较非三阴性乳腺癌高4倍（HR4.0；95%CI：2.7～5.9，P＜0.01）。三阴性乳腺癌不同部位远处转移的发生率存在差异，发生远处转移具有一定的器官倾向性。这种特定的靶器官转移与它的特定基因表达有关。三阴性乳腺癌患者5年无瘤生存率及总生存率均明显低于非三阴患者；对于淋巴结阴性患者，三阴组和非三阴组5年无瘤生存率差异无统计学意义。

2 治疗进展

现代乳腺癌治疗主要是综合治疗，包括：术前新辅助化疗、手术治疗、术后的辅助化疗、放疗、内分泌治疗及针对HER-2的靶向治疗，综合治疗的预后好。三阴性乳腺癌因ER、PR、HER-2阴性表达，而缺少了内分泌治疗及对HER-2的靶向治疗。尽管三阴性乳腺癌化疗药物敏感，但是预后仍然较差。

2.1 常规治疗

三阴性乳腺癌目前的内分泌治疗和靶向治疗效果较差，手术也是其治疗的一种手段。目前对于三阴性乳腺癌的患者所采用主要是保乳治疗的手术治疗方法。据研究对早期的三阴性乳腺癌患者实施保乳手术是可行的，术后加以放疗可降低局部复发和远处转移率[10]，但由于就诊的三阴性乳腺癌患者大多处于Ⅱ、Ⅲ期，发现时已失去手术机会。三阴性乳腺癌虽然对放化疗敏感，且放疗局控率较好[16]，但缺乏针对三阴性乳腺癌的化疗指南，复发率高，预后不佳。目前，寻找新的化疗方案治疗三阴性乳腺癌，越来越受到学者的重视。

2.2 大剂量化疗

近年来大剂量化疗（HDC）改善高危乳腺癌-特别是对于淋巴结阳性数9个以上的高危乳腺癌患者的报道已多见。有研究显示大剂量化疗能提高高危乳腺癌患者的EFS（无事件生存期）和OS，特别是针对三阴性乳腺癌和组织分级G3乳腺癌。HER-2阴性乳腺癌患者可以从HDC中获益。大剂量化疗的患者5年生存率和总生存率明显优于常规剂量化疗的患者，TNBC患者治疗效果尤为明显[5，11]。

2.3 新辅助化疗

新辅助化疗可使肿瘤达到完全病理缓解，缩小肿瘤大小，提高手术机会，指导化疗方案制定。新辅助化疗方案包括FAC、CEF、TXT、EPI、DDP及 52FU 连续输注化疗等。

临床研究显示，受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高。比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研究表明：三阴性乳腺癌的病理完全缓解率明显高于非三阴性乳腺癌。经过新辅助化疗达到pCR的三阴性乳腺癌患者与非三阴性乳腺癌患者生存率相似。然而，有残留病灶的三阴性乳腺癌患者比非三阴性乳腺癌患者总体生存率低。在各种新辅助化疗方案中以4周期EPI、DDP及52FU连续输注化疗后序贯3周期紫杉醇（每周1次）疗效最高，并具有较高病理完全缓解率[11]。

另外，BRCA1基因与DNA双链断裂修复有关，BRCA1基因突变与BRCA1功能相关蛋白基因序列变化均可影响BRCA1的肿瘤抑制功能，导致BRCA1相关乳腺癌的发生，大多数TNBC患者存在BRCA1基因突变，BRCA1相关乳腺癌因BRCA1功能失活或缺失导致对能破坏DNA结构的药物极其敏感，如烷化剂、丝裂霉素C、铂类药物及足叶乙甙、博来霉素，然而对于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药物，如紫杉类及长春碱类表现出耐药。通过研究证实对三阴性乳腺癌顺铂新辅助化疗有相当疗效，其病理CR与多药联合化疗疗效相似，因而值得进一步深入研究[12-13]。

2.4 分子靶向治疗

三阴性乳腺癌缺乏ER、PR和HER-2阳性表达，其传导通路异常，促进此类肿瘤细胞增生增殖的具体机制还不完全清楚。尽管如此，不少学者在尝试其他信号作为靶点对三阴性乳腺癌进行分子靶向治疗。

PARP是DNA损伤和修复机制-碱基切出修复通路中的关键组成部分。当DNA单链出现断裂时，PARP可以修复这种损伤，缺少这个通路，损伤就无法修复，并且DNA单链断裂可以导致双链断裂。将PARP抑制剂与能导致单链DNA断裂的制剂（如CPT-11足叶乙甙等）合用，理论上能提高疗效。目前，PARP1抑制剂正在早期临床研发阶段，对三阴性乳腺癌可能是一种有希望的治疗办法[14]。

贝伐单抗和西妥昔单抗是针对EGFR的单克隆抗体单克隆抗体，通过与VEGF竞争性的结合VEGF受体，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤组织内新生血管的形成，达到抑制肿瘤生长的作用[15-16]。而TNBC中EGFR的表达率，因此理论上西妥昔单抗用于治疗TNBC可能会带来较好的疗效较高。目前，用贝伐单抗和西妥昔单抗治疗晚期三阴性乳腺癌的临床试验正在进行中。

综上所述，三阴性乳腺癌是一种高危乳腺癌，发现时已处于晚期，丧失了手术机会，内分泌治疗和靶向治疗不佳，对化疗和放疗敏感，但复发率高，目前缺乏有效的治疗方法，总体预后较差。随着对三阴性乳腺癌各方面治疗研究的不断进展，相信在不久的将来，更有效的治疗方法将会运用于临床，从而改善三阴性乳腺癌的预后。

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[2] Cleat or S, Heller W, Coombes R C.Triple2 negative breast cancer:therapeutic options[J].Lancet Oncol, 2007, 8(3):235.

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