酪氨酸激酶抑制剂临床应用

沈建飞 浙江省慈溪市第二人民医院 慈溪 315315

酪氨酸激酶抑制剂临床应用

沈建飞 浙江省慈溪市第二人民医院 慈溪 315315

表皮生长因子受体 靶向治疗 酪氨酸激酶抑制剂 非小细胞肺癌

新世纪临床医学的特点是从经验医学过渡到循证医学，并通过诊疗规范化和个体化而较大幅度地提高治愈率。随着对肿瘤发生的分子和生物特性的深入了解，作用于肿瘤进展的特异性生物途径的新型药物研究和应用也得到了发展，这样的治疗方法称为“靶向治疗”。在临床肿瘤学领域内，专家们多次提到靶向治疗是肿瘤治疗新的里程碑，而且正是靶向治疗研究将我国临床肿瘤学家推向国际多中心临床研究的前沿。分子靶向治疗是以肿瘤细胞特异性结构或功能性分子作为靶点,与相应配体或抗体结合,直接阻断肿瘤发生发展,与传统化疗相比,具有非细胞毒性和靶向性[1]。一些化疗抗拒、难治性晚期肿瘤仍能获得良好的疗效。目前，这些生物制剂（特罗凯、多吉美、易瑞沙、索坦）应用于非小细胞肺癌的研究正在进行。通过研究发现，其中某些药物单独应用可以使肿瘤得到客观缓解（尽管此类药物通常只有10%～20%可以达到这样的效果）。这无疑将成为我国靶向治疗临床研究和应用的新起点。

1 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种受体酪氨酸激酶，能够介导多条信号转导通路，将胞外信号传递到胞内，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡均发挥重要的调节作用。因此，选择性抑制EGFR介导的信号转导途径以达到治疗肿瘤的目的已成为近年来肿瘤治疗的热点。目前，以EGFR为治疗靶点的药物主要有两类：一类是阻断EGFR结合位点的单克隆抗体类药物；另一类是以抑制EGFR的酪氨酸激酶活性为途径的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。

2 酪氨酸激酶抑制剂的临床应用

2.1 易瑞沙 吉非替尼（gefitinib, ZD1839, 商品名：易瑞沙），是阿斯利康（Astra-Zeneca）公司开发的全新抗肿瘤药物，于2003年5月美国FDA批准上市。吉非替尼是相对低分子质量的合成苯胺喹唑啉类化合物，作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶（tyrosine kise）抑制剂，主要是在体内与三磷酸腺苷（ATP）竞争与EGFR结合来发挥其抗肿瘤活性，列为非小细胞肺癌（non-smal1 cell lung cancer，NSCLC）的三线用药。

吉非替尼于2003年5月被美国FDA批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌，并于2005年3月在中国获准上市。Chang等对235例吉非替尼治疗的亚洲非小细胞肺癌患者的研究显示，吉非替尼是一种耐受性良好的口服酪氨酸酶抑制剂，不像其它化疗药物那样导致骨髓抑制，神经病变和明显脱发等严重不良反应，在亚洲人群中不良反应轻微，除皮疹、腹泻外，未发现其它严重反应[2]。临床应用调查显示[3]，仅有部分非小细胞肺癌患者对吉非替尼敏感，对该药敏感的患者具有共同的临床特征：女性，非吸烟者，腺癌,东亚人群。因此，研究非小细胞肺癌患者不同反应性的机制，从中筛选出最适治疗人群进行针对性的治疗具有重要临床意义。

2.2 特罗凯 特罗凯是一种高效、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是一种进展性及转移性NSCLC患者化疗失败后可选用的新治疗药物，它是人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体。

厄罗替尼（特罗凯）可有效治疗晚期非小细胞肺癌，包括延长患者生命，改善生活质量，延迟临床症状的进展。一项多中心、单组、Ⅱ期临床试验结果表明，53%患者生活质量得到改善，45%患者症状有所缓解，治疗后，气短由17.6%降至2.2%，咳嗽由24.7%降至8.8%，且症状的改善在短期内即可见效[4]。晚期NSCLC、生活状况评分为2分的患者生存率更低。因药物毒副作用的关系，单药或联合用药化疗收效甚微。靶向药物治疗如EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为治疗药物因其耐受性较好而可获得一定益处。对先前未行化疗的晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验结果表明[5]：总体疾病控制率43%，其中完全缓解率1%，部分缓解率7%，病情控制率35%。1年生存率为22%，中位生存期5.0个月。如果将EGFR作为入组患者的参考指标之一，则治疗效果将更鼓舞人心。

与安慰剂组比较，口服厄罗替尼150 mg/d可显著延长晚期NSCLC患者生存期，改善生活质量。应用一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展的患者，可联合另一种酪氨酸激酶抑制剂。应用厄罗替尼后部分有效/病情稳定的患者应用吉非替尼可取得较好效果，反之，应用厄罗替尼后病情进展的患者不推荐使用吉非替尼。然而，对于吉非替尼无效的、EGFR基因没有突变的晚期NSCLC患者，仍可选用厄罗替尼治疗。

厄罗替尼能够显著改善患者生存期，并具有良好的耐受性。TRUST试验东南亚洲亚组结果表明，54%的患者至少有一项副反应发生[6]。药疹的出现为剂量依赖性模式，发生率为83%，其中9%为3/4度，从而需要减少药物剂量。严重副反应发生率为3%，最常见的是胃肠道功能紊乱。其它常见为呼吸道反应，如间质性肺纤维化和肺炎，中性粒细胞减少，贫血和乏力，腹泻少见。回顾性分析1255例Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌患者口服厄罗替尼150 mg/d，直至病情进展或出现严重副反应。结果表明，出现药疹患者病情控制率为56.6%，显著高于无药疹者的35.48%（P<0.01）。中位病变进展时间3.8个月，无药疹者仅2.3个月；总体生存率6.5个月，无药疹者仅2.3个月。因此，皮肤药疹的出现可能是判断厄罗替尼疗效的一个辅助指标。同时，与厄罗替尼相比，吉非替尼皮肤药疹较轻，可能与厄罗替尼剂量及生物活性有关。进一步研究表明，NSCLC患者EGFR内含子1含有长CA核酸重复序列者，厄罗替尼治疗的皮肤反应较轻。

2.3 索 坦 对312例癌细胞已发生转移或对甲磺酸伊马替尼耐受胃肠道间质瘤患者的研究中[7]，在肿瘤进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）方面索坦显著优于安慰剂，其中索坦组TTP为27.3周，安慰剂组TTP为6.4周；索坦组PFS为24.1周，安慰剂组PFS为6.0周。说明索坦能延缓胃肠道间质瘤（GIST）的生长速度。对750例转移性肾细胞癌的临床试验显示，索坦更能有效阻止疾病进展，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸，治疗效果优于干扰素（免疫疗法）[8]。索坦组患者中位PFS达到11个月，而a-干扰素治疗组的中位PFS只有5个月；索坦的客观缓解率（ORR）是干扰素的5倍（28%vs5%）。索坦的总体耐受性好，中断治疗率低于干扰素。另外，对其他Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中使用过索坦的患者随访数据显示，患者的总生存时间已延长至20个月，大大超过预期时间。

2.4 格列卫 伊马替尼（商品名：格列卫）可精准地锁定癌细胞酪氨酸激酶的异常活动，从而抑制肿瘤生长。全球多中心研究结果显示，在超过5年的随访中，伊马替尼治疗晚期GIST的临床获益率高达84%，患者中位生存期长达57个月。但在转移或复发性GIST患者中还应明确以下问题：①起效时间，伊马替尼治疗GIST的中位起效时间是3个月，因此不要过早判断其治疗失败；②疾病稳定（SD）；SD患者的生存获益与部分缓解患者相似，因此SD也是伊马替尼治疗有效的体现；③伊马替尼400mg/d治疗后病情进展，根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐意见，应增加剂量到800mg/d，其中近1/3的患者可能再次获益；④对于外显子9突变的GIST患者，NCCN指南推荐：可以考虑以800mg/d为起始剂量；⑤积极处理不良反应，避免因此中断治疗，否则可能造成肿瘤靶点的间歇性抑制而加速疾病进展。

伊马替尼辅助治疗预防GIST术后复发，其效果极佳。GIST患者术后2～3年的复发率为40%，5年时可高达90%。因此，辅助治疗预防GIST术后复发非常重要。2005年我们牵头进行的一项研究结果显示，51例病灶完全切除患者术后接受伊马替尼辅助治疗1年，随访1年后患者的无复发生存率达96%[9]。随后，由美国肿瘤外科学会协作组（ACOSOG）进行的ACOSOG Z9001试验，纳入644例GIST患者，术后接受伊马替尼治疗1年，随访1年的无复发生存率达97%，而安慰剂组为83%[10]。据此，2007年NCCN指南推荐：GIST患者至少需接受伊马替尼辅助治疗1年，而高危患者的治疗时间还应适当延长。

当然，还必须对哪些患者确实需要伊马替尼的辅助治疗，以及辅助治疗最佳时间做进一步的肯定。目前，国际上正在进行的EORTC、62004和SSGXVⅢ试验将为临床提供更多的循证医学证据[11]。现有证据表明，GIST术后患者接受伊马替尼辅助治疗时，必须综合考虑肿瘤大小、病理核分裂象、原发肿瘤部位、术中所见恶性浸润程度及突变类型等因素，而且辅助治疗至少持续2年。

2.5 多吉美 索拉非尼（商品名：多吉美）是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGRF -2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGRF-3）、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF／MEK／ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGRF和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

多吉美已被批准用于治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾癌类型）和肝癌晚期的治疗。此外，目前世界各地有近50项应用多吉美治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。

多吉美治疗肾癌在美国和欧洲进行的Ⅲ期临床试验中，905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经1次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者随机分组，451例接受索拉非尼治疗，452例进入安慰剂组[12-14]。中期分析时已有222例患者死亡，两组的客观有效率分别为10%和2%，索拉非尼组有1例完全缓解（CR）。另外，两组分别有74%和53%的患者肿瘤保持稳定，临床受益率分别为84%和55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍，分别为5.8和2.8个月（P=0.00001），且患者的生活质量显著改善。由于多吉美组的无进展生存期显著优于安慰剂组，因此中期分析后允许安慰剂组进展的患者交叉到多吉美组。

进一步分析表明，不同亚组的患者都从多吉美的治疗中获得了益处，包括年龄大于或小于65岁，Motzer评分中或低度，既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年[15]。美国FDA正是基于这一Ⅲ期随机临床试验的结果于2005年12月20日快速批准多吉美作为晚期肾细胞癌的治疗药物。

应用多吉美索拉非尼单药治疗137例肝细胞癌患者，sorafenib组43%的患者病情稳定至少4个月，还有9%的患者肿瘤缩小，中位无进展生存期123天，总生存期为280天，中位疾病进展时间为129天[16]。2006年6月13日，多吉美用于治疗转移性肝癌又获得美国FDA快速审批资格，目前用于肝癌治疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。

3 酪氨酸酶抑制剂的发展

过去几十年的研究，已对酪氨酸酶抑制物的作用机制、酶反应动力学及其影响因素有了进一步的认识，并合成了大量有价值的抑制剂。

鉴于单靶点酪氨酸激酶抑制剂容易导致耐药，目前，酪氨酸激酶抑制剂的研发方向已由针对单一靶点转变为针对多靶点进行作用。

随着分子生物学技术的进展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的进一步深入, 人们发现肿瘤细胞的信号通路相互交错，单靶点抑制剂已经难以达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展的通路，多靶点抑制剂成为一个新的研究趋势，比如，现在发展比较迅速的“多靶点酪氨酸激酶抑制剂”的研究就非常火热。

EGFR是目前研究最多的分子靶点。许多肿瘤细胞有EGFR的表达或高表达，其往往预示侵袭性高、进展迅速、预后不良。EGFR与EGF结合后可促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。研究表明，HCC中存在EGFR的高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。因此EGFR可能成为HCC治疗的靶点。吉非替尼是选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，近年实验研究表明，将吉非替尼作用于肝癌细胞，可阻止其生长，还能阻止基质金属蛋白酶MMP-9的生成，提示可抑制肝癌的转移。厄洛替尼是特异的EGFR酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂，体内外资料均表明其能选择性抑制EGF介导的肿瘤细胞增殖，具有显著的抑瘤活性。近期进行的临床Ⅱ期试验初步结果表明，厄洛替尼对部分HCC患者有一定疗效。其他分子靶向药物如厄洛替尼、吉非替尼、依维莫司等治疗HCC的Ⅱ期临床研究也取得初步疗效。此外，一些新的分子靶向治疗药物即将进入临床试验。相信随着临床研究的深入，分子靶向治疗有望进一步提高疗效，为癌症患者带来新的希望。

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2010-06-23