轻度认知功能障碍转化阿尔茨海默病方法学研究进展

华逢春 综述 冯晓源 管一晖 审校

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI) 指介于正常老化过程与早期痴呆,特别在阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）的过渡性阶段,表现为轻度记忆和其他认知功能障碍[1]。MCI不是一种疾病,而是痴呆发生的危险因素,但转归不尽相同,部分可迅速进展为AD、其他类型痴呆,也可长期稳定甚至恢复正常。MCI30%为遗忘型（aMCI）,每年以10%～15%的速率进展为AD,6年后进展为AD高达80%[2-3]。因此,如何在MCI阶段或更早发现,采取有效方法阻止或延缓向痴呆转化尤为重要。本文就MCI向痴呆转化的各种方法学作一综述。

1 神经生物学及分子生物学指标

寻找有诊断价值的生物学指标一直是AD研究的重要目标,脑脊液的磷酸化tau蛋白(p-tau)及β淀粉样蛋白（Aβ）能早期诊断AD。Diniz等[4]meta分析MCI转化组的初始脑脊液Aβ42水平与AD相似,低于其他人群; MCI转化组、MCI进展组的脑脊液总tau蛋白（t-tau）水平高于MCI稳定组及正常人; 转化组脑脊液p-tau要高于稳定组及进展组; 2个或更多的脑脊液标记物联合的灵敏度和特异度要高于单一生物指标; 与正常人比较,MCI诊断初始的脑脊液Aβ42减低伴随t-tau、p-tau升高有助于预测向AD转化。多中心研究表明脑脊液p-tau231浓度能很好地预测MCI是否转化为AD,且不依赖年龄、性别、MMSE和ApoE表型[2];转化组高达48.72pg/mL,高于对照组（11.87pg/mL）和未转化组（20.48pg/mL）; 以27.32pg/mL为界值,各中心的敏感度在66.7%～100%、特异度66.7%～77.8%,平均敏感度87.47%,特异度73.0%,准确性为79.95%;以32.18pg/mL为界值时,其灵敏度81.09%、特异度79.81%,准确性80.45%。

肿瘤坏死因子受体（TNFR）能诱导脑内产生Aβ物质,而Aβ沉积是AD病理基础。Buchhave等[5]研究表明,MCI转化组的初始血浆和脑脊液游离TNFR1、TNFR2浓度要高于正常对照组（P＜0.05）; MCI和正常组的脑脊液TNFR1、TNFR2与β位的APP蛋白裂解酶1活性（rs =0.53～0.68）、Aβ40水平（rs=0.59～0.71）呈强相关性; 同样,血浆中TNF受体与血浆Aβ40水平相关（rs =0.39～0.46）; MCI和正常组的脑脊液游离TNFR与tau蛋白水平相关（rs =0.57～0.83）。肿瘤坏死因子受体信号可能参与AD早期病理形成机制,对MCI转化AD有促进作用从而有预测价值。

Barabash等[6]分析CHRNA7基因的-86 C/T启动子多态性、α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)基因信号蛋白肽的多态性、ApoE基因型对MCI或MCI向AD转化危险度; 随访89例aMCI,40例在20个月内转化为AD、22例在20月后转化为AD,ApoE4基因会增加MCI的危险度（OR=6.04）但对向AD转化的概率无明显影响;ACT、CHRNA7基因型与MCI无关,但对痴呆的进程影响不同,ACT增加了20个月内转化为AD的危险性,而CHRNA7能延缓MCI向AD的发展进程。ACT基因是MCI快速发展为痴呆的危险因素（大于年龄或教育因素）。有些研究并不认为ApoE4是MCI向AD转化的可靠预测因子[7]。

2 神经心理量表评价

在MCI和AD诊断中各种量表评估发挥着重要作用,对MCI向痴呆转化的预测神经心理量表价值尚有待于进一步考证。Rozzini等[8]为了验证阿尔茨海默病评定量表认知部分（Alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)对aMCI病人转化为AD的价值,对98例aMCI进行了初始评估,1年后44例（44.9%）进展为AD,aMCI转化组MMSE、神经心理成套量表损害程度要重于未转化组,无论总分、记忆和非记忆项目的差异都有显著意义; 以9.5为总分的界值（教育校正）,ADAS-Cog对预测aMCI是否转化为AD较好（受试者工作特征曲线面积是67%,敏感度62%、特异度73%）。

加州语言学习测试（CVLT-Ⅱ）学习分数对鉴别aMCI和正常人最好（灵敏度90.2%、特异度84.2%）,CVLT学习测试联合延迟逻辑记忆测试能提高其灵敏度（92.2%）和特异度（94.7）; 对于预测MCI转化AD来说,单用Wechsler记忆量表（Ⅲ）的逻辑记忆再认（灵敏度95.7%、特异度62.5%、准确性87.1%）、CVLT-Ⅱ长时延迟记忆（灵敏度100%、特异度44.4%、准确性84.4%）较为理想,如果二者结合,特异度（66.7%）增加,但灵敏度（97.5%）和准确性（87.5%）并无改善,整体预测MCI的转化其灵敏度和特异度并不特别理想[9]。

3 神经电生理方面

脑电图（EEG）随着年龄而改变,MCI和痴呆EEG改变不同于正常人群的年龄变化,EEG变化幅度与认知障碍程度相关,包括Δ波和θ波幅增加、脑电波频率减低等改变。Prichep[10]运用定量EEG预测记忆受损老年人（随访5～7年）的认知下降或转化为痴呆的价值,认知稳定组和认知下降组初始EEG定量差异有显著性,海马、海马旁回、杏仁体、顶颞叶皮质EEG在转化组异常增加幅度要高于认知下降组; 左脑外侧区域θ波相对能量、左前额叶背外侧区域θ波的平均频率、脑电波一致性、右内侧颞叶区域和后侧颞叶区域θ波的绝对能量等在认知下降组能量增加而一致性减低。EEG对转化为AD的预测灵敏度和特异度为96.3%、94.1%; 对转化为MCI的灵敏度和特异度为95%、94.1%; 整体预测准确性为90%。Golob等[3]对41例aMCI记录初始听觉皮层感觉电位（P50、N100）和认知电位（P300）,其中单一区域（single domain,SD）28例,多个区域13例（multiple domain,MD）,随访5年,18例转化为AD,仍为MCI16例,其他7例; aMCI转化组初始P50幅度要明显高于未转化组（与正常组无差别）。MCI的MD转化率（69%）高于SD组（10%）。P50在MCI初次诊断（MD高于SD）和随访（转化组大于MCI稳定组）的增加幅度要高于正常人,说明初始P50对MCI的转化有预测价值。有研究认为EEG的θ/γ比值增加与MCI转化为痴呆有关; α3/α2比值增加仅与转化为AD有关,对MCI转化为AD预测更有价值,特别当α波频率增加; EEG诊断准确性88.3%,转化为AD的灵敏度和特异度尚待于进一步研究[11]。

认知事件相关电位（ERP）P600、N400电位对异常的情景/陈述性记忆、语义加工较为敏感。相同语义词汇可产生更多的小P600电位,不同语义词汇可导致N400电位波幅放大。资料表明相同语义词汇重复效应在未转化组有更多的较大P600电位重复,且重复性较好; 不同语义词汇的重复效应产生明显N400波幅放大效应,仅出现在未转化组,随访1年时MCI稳定组和转化组的N400相似（小于正常人）; 2年后随访MCI转化组N400完全消失,而MCI稳定组无变化。MCI的N400或P600异常,3年内有87%～88%转化为痴呆的可能性,反之,N400和P600正常的转化为痴呆的可能性仅11%～27%。ERP方法对MCI转化组的灵敏度可达81%～94%,特异度79%～86%; 但对所有MCI灵敏度并不理想（58%～65%）; 81%～89%的MCI转归能被正确分类,而CVLT准确性仅65%～67%。因此,P600或N400异常会增加MCI转化为AD的危险性[12]。另外MCI脑脊液细胞色素c水平明显高于正常人,转化组的脑脊液细胞色素c增加幅度明显高于未转化组,且听觉相关电位N200电位潜伏期延长明显,对判断MCI是否转化为AD的灵敏度和特异度均高于75%。初始N200潜伏期明显延长、短期内脑脊液细胞色素c明显增加可能是预测MCI转化为AD的指标[13]。

4 解剖形态学方法

MRI是目前AD和MCI研究中比较活跃的方法,可清晰分辨脑解剖形态学的改变。Misra等[14]的AD神经影像倡议（ADNI）研究103例MCI,随访27例转化为AD,基于像素形态学分析（voxel-based morphometry,VBM）MCI转化组的脑灰质萎缩,包括海马前部、杏仁核、颞叶大部、岛叶、后扣带回和眶额回; 白质区域减少主要在侧脑室额叶区域周围及右海马前外部; 侧脑室颞角扩大。对正常人和AD的鉴别准确率为94.3%,受试者工作曲线为77%。另有研究表明aMCI转化组的左颞叶内侧和外侧、左顶叶、右外侧颞叶灰质结构萎缩多于未转化组; 年龄、性别、全脑灰质体积以及NYU（New York University paragraph recall test）积分校正后,左顶叶（角回、顶下小叶）及左外侧颞叶（颞上回、颞下回）萎缩的差别仍有意义,提示左顶叶和外侧颞叶的更多萎缩是预测是否转化为AD的独立性因素[15]。

Risacher等[16]的ADNI数据表明（MCI339例,AD148例）,MCI转化组表现同AD相似,为全脑灰质密度减低,以左侧海马为明显; 而MCI稳定组灰质密度减低以双内侧颞叶区域为主,尤以右海马旁回、双侧杏仁核和海马区域为著; 与稳定组比较,MCI转化组的双内侧颞叶区域灰质密度明显减低,以右侧岛叶、双侧杏仁核和海马区域为明显。62例MCI转化组脑萎缩方式早在达到AD临床诊断标准1年前就与AD组相似,可见内侧颞叶结构神经退行性改变程度是MRI较好的提前预测MCI是否转化指标,尤其海马体积（左侧价值大于右侧）。海马体积萎缩（体积每降低1mL）的危险比（risk ratio,RR）为3.62,而内嗅皮层萎缩（每降低0.1 mL）的危险比为2.43; 当海马体积低于正常人平均体积（4.34 mL）的10%其相对危险度为3.42、低于20%时相对危险度增加到10.1; 当内嗅皮层体积低于正常人（0.548 mL）10%时相对危险度为2.50,低于20%时为4.17。3年随访回归分析表明,不同方法评价MCI转化是有差异的（固定特异度为80%）,灵敏度分别为:年龄43.3%,MMSE43.3%,年龄联合MMSE63.7%,结合年龄、MMSE、选择性提醒测试（selective reminding test,SRT）延迟记忆、Wechsler数字符号测试为80.6%（分类准确性为79.6%）,海马及内嗅皮层体积为66.7%,结合年龄、MMSE、海马及内嗅皮层为76.7%（分类准确性为85%）,结合年龄、MMSE、SRT延迟记忆测试、Wechsler数字符号测试、海马及内嗅皮层体积为83.3%（分类准确性为86.8%）。海马和内嗅皮层体积可用于预测MCI的转化,要优于MMSE等精神量表但仍有局限性[17]。海马萎缩指数在MCI转化组和未转化组有差异,预测MCI是否转化为AD的准确性是77.8%、灵敏度70%、特异度87.5%; 左侧海马萎缩指数的准确性（83.3%）和特异度（100%）较好,优于海马体积（准确性72.2%、灵敏度60%、特异度87.5%）[18]。另外aMCI较大的脑室年改变容积百分比和较大的全脑年改变百分比可协助海马体积的预测价值[19]; 脑脊液容量变化、脑皮质改变对MCI转化及未转化鉴别的准确性为80%、73%[20]。

Chao等[21]运用MRI脑灌注动脉自旋标记（arterial-spin labeling,ASL）预测MCI转化为痴呆的价值,初始海马体积（相对危险度RR=0.99）、右侧顶下小叶（RR=0.64）、右侧额中回（RR=0.73）的灌注与MCI转化有关。线性混合效应模型分析表明,右楔前叶初始灌注水平能预测临床痴呆量表（CDR）、功能激活问卷、选择性注意的下降; 右额中回初始灌注能预测情景记忆的变化; 表明ASL-MRI的低灌注能预测MCI临床和认知功能的下降。Fayed等[22]对119例记忆受损老年人（随访平均29个月）,54例转化为痴呆、28例进展为MCI、22例焦虑或抑郁性MCI、15例血管性MCI,磁共振波谱（MRS）表明,后扣带回N-乙酰天门冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）比值（小于1.40）预测向AD转化的灵敏度为82%、特异度72%; 左枕叶皮质的NAA/Cr比值（小于1.57）的灵敏度和特异度为78%、69%; 后扣带回和左侧枕叶皮质的NAA/Cr比值预测MCI向痴呆转化的灵敏度和特异度要优于其他波谱,可能是预测MCI向AD转化的有效方法。

5 功能影像学方法

单光子发射成像技术（SPECT）是脑血流灌注常用的方法,Caroli等[23]的99mTc-ECD SPECT脑血流灌注表明aMCI转化组右海马旁回、左颞下回和梭状回脑灌注减低,而未转化组的灌注减低区域在楔前叶和枕叶（以左侧为主）; 海马旁回和颞下回的低灌注与aMCI转化为AD有关; 胼胝体压部后区域的低灌注可能与记忆障碍有关,而不是转化为痴呆征兆。联合脑脊液总tau蛋白（受试者工作曲线下面积0.85）和SPECT脑血流灌注（脑灌注率0.85、后扣带回为0.871）可提高诊断的灵敏度和特异度,受试者工作曲线可达0.959[4]。

正电子发射成像技术（PET）在脑功能及受体显像方面发挥着重要作用,18F标记的脱氧葡萄糖（FDG）是最常用的药物,AD典型表现为双侧颞顶叶、后扣带回葡萄糖的代谢减低,晚期累及额叶。Morbelli等[24]对20例aMCI随访2年,9例转化为AD的PET为左大脑半球的楔前叶、后扣带回、顶上小叶的FDG代谢减低,未转化组的相应区域FDG代谢未见减低,反而左颞上回和颞中回的FDG代谢有不同程度的增加（与对照组比较）; 与未转化组比较,转化组FDG代谢明显减低区域在左颞上回和颞中回。因此后扣带回-楔前叶FDG代谢减低是记忆缺失的早期信号,而左侧颞叶皮质的FDG代谢减低预示着aMCI转化为AD可能。Walhovd等[25]多元回归分析表明,MRI的海马体积、内嗅皮层和压部后皮质厚度分类准确性85.0%（explained variance,解释方差为71%）,FDG PET的内嗅皮层、压部后及眶额回外侧葡萄糖代谢分类准确性为82.5%（62%）,而脑脊液中仅tau/Aβ42诊断效能较好,分类准确性为81.2%（52%）; 海马体积、压部后皮质厚度、tau/Aβ42统一模型整体分类准确性为88.8%（78%）。一项Meta分析表明在预测MCI转化为痴呆（AD）方面,FDG预测与随访结果一致性更好,优于SPECT和MRI,88.9%MCI转化组FDG PET阳性,而未转化组中84.9%FDG阴性; 在最佳灵敏度和特异度时,FDG PET、SPECT、MRI预测指数为86%、75%、76%[26]。

Aβ沉积是AD病理学基础,11C-PIB（匹兹堡化合物）可与脑内Aβ特异性结合,AD典型表现为大脑皮质内有不同程度的PIB分布。Okello等[27]对31例aMCI进行了PIB显像,其中17例（55%）PIB阳性,14例PIB阴性,随访1～3年中PIB阳性者14例（82%）转化为AD,而PIB阴性仅有1例（7%）转化为AD。PIB阳性组中8例在显像后1年内转化为AD,其前扣带回、额叶皮质PIB分布明显高于慢速转化者。PIB阳性MCI（7例）携带ApoE4基因可能会加速向AD转化的速率。PIB阳性的MCI转化为AD者明显高于PIB阴性者,且转化速率与其初始PIB分布水平相关。Forsberg等[28]对21例MCI的PIB和FDG PET显像进行随访分析,转化为AD的7例MCI的PIB分布明显高于未转化者和正常人; 与未转化组比较,转化组的MMSE低、脑积液的Aβ1-42低、携带ApoE4基因比例高（85%和57%）; 转化组的脑皮质（额叶、顶叶和颞叶、后扣带回）PIB摄取增加,后扣带回分布增加有差异性（P ＜0.01）。MCI的葡萄糖代谢率要高于AD组,与正常对照组无差异,但MCI转化组的葡萄糖代谢率与AD相似。MCI的后扣带回、额叶和颞叶的PIB摄取量与情景记忆分数呈负相关,且额叶和后扣带回的PIB摄取量与脑脊液的Aβ1-42 和t-tau相关。一些认知功能正常的老年人及部分MCI PIB分布类似于AD,这些PIB阳性的“正常人”及MCI是发展为AD的潜在人群,因此PIB是探测MCI转化为AD的潜在研究热点,从AD的病理机制早期预判,可有更广泛的应用前景。

Koivunen等[29]研究数据表明,87%（13例）aMCI患者后扣带回或新皮质PIB摄取增高,80%患者（12例）额叶皮质PIB摄取增高;PIB阳性的aMCI仅54%表现为与AD类似的Aβ42值。随访2年,6例aMCI转化为AD,其初始图像表现为后扣带回、额叶或新皮质的PIB摄取增高,而脑脊液Aβ42和p-tau只有3例为异常,Aβ42/p-tau比值异常4例; 而Tolboom等[30]的研究证实脑脊液Aβ1-42水平与全脑PIB摄取呈负相关(r = -0.72)。Fagan等[31]认为脑脊液Aβ42水平减低反映了淀粉样斑块沉积阻止了脑与脑脊液可溶性Aβ42的转运,因为PIB阳性者脑脊液Aβ42低,而PIB阴性者Aβ42水平高,且无重叠现象; 3例PIB阳性而脑脊液Aβ42减低的正常人可能是AD的早期阶段,淀粉样蛋白显像结合脑脊液Aβ42水平可作为临床早期AD的有效预测方法。

一项ADNI数据表明[32]405例MCI（随访2年143例转化为AD）的MRI海马体积、颞顶叶FDG代谢、脑脊液中Aβ42、t-tau、p-tau181水平、脑皮质PIB分布,采用最大化甄别MCI转化病例（A,灵敏度高）、最小化排除MCI转化病例（B,特异度高）分析,A方案以ADAS-Cog作衡量结果（需要样本大小为834例）,FDG和MRI海马体积最大化时最小样本大小为260例、277例,但以牺牲排除病例样本数为代价,分别为1597例和434例; 以CDR作为衡量结果（样本大小为674例）,海马体积、Aβ42最大化时最小样本大小为191例、291例,排除病例样本数为639例、157例。B方案为减少排除病例的样本大小（PIB740例、MRI101例、ADAS-Cog82例、FDG330例）就会降低诊断效能和相应的规模（PIB740例、MRI676例、ADASCog744例、FDG517例）。理想的灵敏度和特异度是今后临床试验中分析比较不同方法学评价MCI转化AD时所需求样本量的大小必须考虑的。

Aβ类18F-BAY94-9172、乙酰胆碱酯酶活性的11C-MP4A以及其他方法对MCI转化价值有待于进一步研究。总之,由于各研究MCI不是相同人群,不同方法学结果可比性有限,生物学标记物、MRI及PET都有各自优势,PIB PET显像原理更符合MCI向AD转化的病理基础,可能更符合作为MCI转化的评价指标。今后有必要对大样本、相同人群的MCI不同方法学比较,筛选出对MCI转归特异性好的方法,以早期筛查并及时治疗,阻止及延缓病情的进展。

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