抗骨质疏松治疗的研究进展

(广西桂东人民医院骨科,广西 梧州 543001 E-mail：wmm790718@163.com)

骨质疏松(osteoporosis,OP)是一种多病因的全身性骨骼疾病,它是指以骨量降低,骨质微观结构退变导致骨骼强度下降,骨骼脆性增加及骨折危险性增大为特征的代谢性疾病。临床症状多表现为受累骨骼特疼及骨折。OP已经成为一个全球性社会问题,影响了人类的健康。OP防治重点在于维持正常骨量和预防骨折的发生。目前,抗骨质疏松防治主要分为以骨吸收抑制剂、骨矿化物、骨形成促进剂为主的药物治疗及运动疗法,营养疗法、生活方式管理等多方面。笔者就目前国内外在抗骨质疏松的治疗做一综述。

1 骨吸收抑制剂

1.1 雌激素替代疗法 绝经后体内雌激素水平下降,5～8年为骨质疏松快速丢失率为2%～8%,激素替代疗法仍是防治OP的有效方法。雌激素替代疗法是指给绝经后的女性补充适量的雌激素,以缓解雌激素缺乏造成绝经后症状的一种方法。雌激素与孕激素合用称之为激素替代疗法(HRT),加用孕激素的目的是防止子宫内膜增生。雌激素能与成骨细胞上的受体结合,释放多种生长因子、细胞因子等来促进骨有机质合成及骨重建,同时抑制破骨细胞骨吸收。

吴艳等[1]发现,与单纯钙剂相比,HRT在提高骨密度(BMD)的同时,可引起血清骨钙素(BGP)、血清降钙素(HCT)水平升高及甲状旁腺激素(PTH)水平明显降低。推测HRT治疗绝经后骨质疏松可以通过调节骨对PTH的敏感性,降低骨吸收,同时恢复HCT的基础值及钙对HCT的刺激,抑制破骨细胞活性有关。

替勃龙(7-甲基异炔诺酮)是一种具有多种激素活性作用的药物,能够稳定绝经期妇女卵巢功能衰退后的下丘脑-体系统,具有雌激素作用但无需同时使用孕激素的特点,在临床上广泛用于预防和治疗骨重量丢失,是HRT的理想药物。护骨素(osteoprotegerin,OPG)由成骨及骨髓基质细胞分泌而产生,OPG-RANKL-RANK系统是近年来发现的在破骨细胞分化过程中的一个重要的信号传导通路。商敏等[2]以卵巢切除大鼠作为绝经后骨质疏松模型。大鼠切除卵巢后骨转换加速,骨吸收大于骨形成,导致骨丢失,骨量减少。用替勃龙3个月后,大鼠体重明显下降,可能与替勃龙的代谢物具有雄性激素活性,使基础代谢率加快及抑制脂肪组织有关;同时替勃龙组子宫重量指数明显增多,反映出替勃龙不引起子宫内膜增生,减轻了对增生子宫重量作用;骨形态学也表明,替勃龙对骨吸收抑制大于对骨形成的抑制;同时替勃龙使大鼠的OPGmRNA水平增高,因此认为,替勃龙对预防和治疗绝经后骨质疏松(PMOP)作用是通过OPG介导的,初步推断替勃龙的雌激素成分参与了OPGmRNA的调节。

尼尔雌醇为长效雌二醇的衍生物,动物及临床实践中均已证实了可用于PMOP。秦惠琳等[3]的研究显示,绝经妇女给予尼尔雌醇用药3个月后,发现血清碱性磷酸酶(AKP)水平及空腹尿钙/肌酐(Ca/Cr)、羟脯氨酸/肌酐比值(OHPr/Cr)均比给药前降低,而血清CT水平较给药前显著升高,因此认为AKP水平下降,反映骨吸收减慢,而Ca/Cr、OHPr/Cr下降则反映骨吸收受到抑制,使骨代谢高转换失钙状态得以改善。这一作用可能与尼尔雌醇用药后血清LT水平增高从而阻止骨质钙流失有关。在骨组织中白介素-6(IL-6)由骨髓基质细胞及成骨细胞表达,以自分泌或旁分泌形式作用于局部,促进早期破骨细胞前体的形成及分化。王宝利[4]的研究报告显示,尼尔雌醇治疗PMOP后,治疗组的IL-6 mRNA水平显著低于去势组,说明生理状态时,雌激素抑制了IL-6的基因表达,拮抗由IL-6刺激的骨吸收;而卵巢功能衰退时,雌激素对IL-6表达的抑制被解除,IL-6表达上调,诱导破骨细胞的成熟及分化,促进骨吸收。肖新华等[5]研究发现,尼尔雌醇具有雌激素活性,可上调OPGmRNA的表达,以10-8mol/L浓度最强,呈剂量依赖效应和饱和效应。ICI182780为人工合成雌激素受体纯拮抗剂,尼尔雌醇与其合用后,OPGmRNA表达明显低于单用尼尔雌醇组。ICI182780阻断尼尔雌醇的作用表明尼尔雌醇是通过雌激素受体发挥作用的。

1.2 选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体激素调节剂(SERM)已经作为治疗OP的一线药物,SERM保留了雌激素治疗作用,并去除了其副反应。他莫昔芬作为最早人工合成的第一代SERM,最早用于乳腺癌的治疗,它能选择性与骨细胞上雌激素受体结合而在骨组织发挥了弱雌激素激动剂的作用,抑制骨丢失。孟祥德等[6]的研究发现,PMOP主要累及松质骨,OVX大鼠骨小梁面积、厚度、数量显著减少,而骨小梁的间距增加,加用他莫昔芬后,上述骨结构参数与假手术组相似,同时,他莫昔芬能使椎体皮质骨厚度恢复到正常水平。他莫昔芬维持绝经后骨重稳定与β转化生长因子(TGF-β)有关,通过TGF-β介导促进破骨细胞凋亡。但由于他莫昔芬长期运用可导致子宫内膜增生[7],所以临床上很少把其列为治疗OP的用药。

雷诺昔芬为代表的第二代雌激素受体化合物,临床上广泛用于PMOP的治疗,在不同组织中具有激活和拮抗ERT的双重作用,使治疗OP更有选择性。吴剑静等[8]的研究报告发现,经用雷诺昔芬治疗OP患者6个月后,腰椎股骨颈骨密度较治疗前明显增加,骨转标记物：血清ACP、OPG均较治疗前明显下降,表明雷诺昔芬能有效纠正PMOP高转化状态下骨流失,降低骨转换率,抑制骨吸收,增高骨密度,降低骨折危险。

第三代SERM拉索昔芬可以特异性地和雌激素受体结合,且有高的亲和力发挥雌激素样作用。

1.3 双膦酸盐 双膦酸盐是骨骼中与羟基磷灰石相结合的焦磷酸盐的人工合成类似物。近年来双膦酸盐药物已经发展为最有效的骨吸收抑制剂,在20世纪70年代就开始用于OP的治疗。双膦酸盐主要作用对象是骨骼中的破骨细胞,作用环节包括干扰成熟的破骨细胞在骨表面的募集,抑制破骨细胞的激活及影响破骨细胞的最终形成及活化[9]。第一代双膦酸盐药物抑制骨吸收作用较弱。依替膦酸盐(endronate)用于早期PMOP,疗程肯定,但功效较低,吸收功效比为 1∶1。第二代双膦酸盐抑制骨吸收较依替膦酸盐强,不良反应轻[10],主要药物有替骨膦酸盐、氯塞膦酸盐、帕米膦酸盐等。帕米膦酸盐吸收功效比为1∶100,但由于高剂量易引起较重的胃肠道不良反应,限制了它的临床使用。第三代双膦酸盐抑制了骨吸收的作用较依替膦酸盐强1 000～10 000倍,主要药物有阿伦膦酸钠、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐等。其中阿伦膦酸盐于1993年首次上市,抑制骨吸收作用比帕米膦酸盐强 10倍,吸收功效比为 1∶1 000,是目前研究最多的、应用最广的双膦酸盐类药物,是第一个批准用于男性骨质疏松的药物,阿伦膦酸钠也可用于PMOP的女性骨病,治疗糖皮质激素引起的骨质疏松的男性、女性。

1.4 植物雌激素 植物雌激素是一类存在于植物中的结构和雌激素相似并且具有弱的雌激素效能的天然化合物,包括异黄酮(isoflavones)、木酚素(lignans)、库玛斯坦(coumestans)等 3类。大豆异黄酮就是一类典型的植物雌激素,已经成为抗骨质疏松的研究热点之一,它存在于大豆及其制品当中,其化学结构和雌激素单体相似,与雌激素受体结合后,发挥雌激素样作用或抗雌激素样作用。OPG、核因子KB受体(RANK)、核因子KB受体配体(RANKL)是偶联成骨细胞、破骨细胞、基质细胞分化,活化的主要细胞因子。OPG可竞争性结合骨保护素配体(OPGL),封闭OPGL与破骨细胞表面核因子KB受体激活子的结合,阻断骨细胞的生成和活化,发挥其拮抗破骨细胞吸收的作用。王强等[11]的研究发现,PMOP模型组大鼠骨组织OPGmRNA的表达较假手术组下降,提示绝经后雌激素缺乏,经异黄酮治疗后大鼠骨组织中的OPGmRNA表达明显增多,对OPGLmRNA的影响不大。然而体内骨代谢平衡或者体外破骨细胞的生成,更多取决于OPGL/OPG比值,结果也显示出通过下调OPGLmRNA/OPGmRNA值来抑制破骨细胞的活性对抗骨吸收。余清等[12]实验发现,去卵巢后,大鼠体内低雌激素水平造成的骨丢失能应激性刺激成骨细胞的增殖,血清AKP活性增强。经用大豆异黄酮干预后,恢复低雌激素水平AKP活性,动员血清中钙、磷向骨骼内转运,应激性促进骨形成,维持近似的正常的骨密度、骨形态学与心肌超微结构。

1.5 降钙素 降钙素是一种重要的钙调节激素,是强有力的骨吸收拮抗剂,由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素,含有32个氨基酸多肽。它能抑制破骨细胞活性,降低骨吸收。目前常使用的有鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素。研究发现[13],在使用鳗鱼降钙素6个月后,OP患者腰椎、颈骨BMD都较治疗前有明显的增高,同时I-型胶原端异构肽(β-CTX)下降,BGP增高,认为是治疗有效的。降钙素不仅降低了骨转,并且对骨小梁的数量、结构、形态保持发挥重要作用。鲑鱼降钙素是几种不同来源降钙素中骨代谢激素活性最高的一种。研究显示[14],鲑鱼降钙素主要是通过以下几条途径发挥对OP的作用：①提高内啡肽水平,抑制神经肽的释放,发挥中枢镇痛的作用;②与破骨细胞上受体结合,减少破骨细胞数量,减慢其成熟速度;③抑制破骨细胞活性,抑制溶骨及刺激成骨细胞形成等机制达到固钙止痛作用。

2 骨矿化物药物

2.1 钙剂 钙是维持骨骼强壮的前提条件,钙剂和维生素D是防治骨质疏松的基本药物,适当补充钙,可以提供骨矿化物,促进骨的形成。钙的种类繁多,主要有：①无机钙：如钙尔其D主要成分是碳酸钙,含钙量高,水溶性低,在胃酸中溶解,容易引起嗳气、便秘等情况;②有机钙类：如葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙等。水溶性好,但吸收率低;③中药钙类：如龙牡壮骨冲剂,这种钙剂大多数采用动物骨骼、海洋生物的脊椎、贝壳等,碱性强,对胃的刺激大。

2.2 维生素D及其代谢产物 维生素D是保证钙磷有效吸收的基础,是防治OP的一线药物。维生素D最主要的生理功能是在钙磷吸收中有决定性的调节作用,其主要的靶器官是肾脏、小肠、骨骼。维生素D对骨组织的直接作用体现在：①促进成骨细胞合成和分泌骨钙素,影响骨酸原的合成;②促进破骨细胞前体向成熟骨细胞转化;③1,25-(OH)2D3通过活化和抑制相关的转录因子,调节成骨过程;④防止成骨细胞的衰老;⑤维持破骨细胞的功能及分化[15]。

3 促进骨的形成

3.1 氟化物 氟化物能刺激成骨细胞的生长,加强骨合成代谢活力,抑制骨吸收,被认为是治疗中轴OP的有效药物。实验显示[16],采用氟加钙联合治疗后,发现骨小梁数量较多,相互交织密集,排布较为均匀,表面的成骨细胞较多,改善OP的松质骨显微结构,可能是由于氟有效刺激了成骨细胞的数量和活性,同时有机钙的适量供应,使新生骨的质量得到保证。当然,要注意过量补充氟引起的慢性中毒。

3.2 PTH PTH是由甲状旁腺素分泌的含84个氨基酸的单链多肽蛋白。PTH是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调节激素,是重要的骨形成促进剂。PTH对OP的部分调节作用是通过使血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及 1,25-(OH)2D3浓度升高,此时,腰椎、股骨上段骨密度明显增高,股骨骨小梁面积增加,矿化沉积率增高[17]。邹锦慧等[18]研究显示,糖皮质激素诱导OP,其大部分骨细胞属于吸收相和退变相的骨细胞,成骨细胞少见。PTH通过拮抗糖皮质激素诱导成骨细胞与骨细胞的凋亡,抑制破骨细胞的活性,提高成骨相和吸收相细胞比例,促进骨形成,减少骨转化的负平衡。

3.3 他汀类 他汀类属于HMGCOA还原酶抑制剂,临床上广泛用于降低胆固醇及预防心脑血管疾病。目前临床上应用的他汀类药物主要有：辛伐他汀、洛伐他汀、普洛伐他汀、阿托伐他汀等。其中 1988年发现辛伐他汀对OP有治疗作用。BGP为成骨细胞分泌的一种多肽类物质,骨源性碱性磷酸酶(BALP)为成骨细胞的一种胞外酶,两者含量变化直接反映成骨细胞的活性。研究显示[19],经卵巢切除术后,大鼠的BALP、BGP逐渐下降,反映了成骨细胞的失代偿。经用辛伐他汀后,BALP明显增高,用药12周后,BGP显著升高。由此推测,辛伐他汀早期通过增加血清BALP促进成骨,时间延长,通过BGP水平增加促进骨基质矿化,促进骨形成。他汀类促骨机制目前认为是与以下有关：①BMP-2为成骨细胞的旁分泌因子,诱导成骨细胞分化,促进BMP-2的表达;②激活丝裂原活化蛋白激酶途径;③抑制蛋白质异戊二烯化和磷脂肌醇-3激酶;④上调钙周期蛋白表达,提高成骨细胞增殖及AKP的合成[20]。

3.4 雄性激素治疗 导致男性OP的病因很多,低睾酮是个重要的因素。有学者认为[21],血清睾酮水平与骨密度存在正相关,提示睾酮在男性OP中的重要作用,其对正常骨生长、代谢,骨量维持起到重要的调节作用,这种作用是通过自身受体介导的,在成骨细胞表面,发现雄性激素受体并证实了雄性激素参与了成骨细胞的一系列功能。

4 非药物的预防及治疗

OP的治疗除了应用药物以外,近年来很多学者也开始关注非药物的预防和治疗OP,其中包括运动疗法、营养疗法、生活方式管理等多方面。合理的体育运动对于预防骨量丢失,对增加发育中的骨骼的密度骨及骨小梁新骨的形成有积极的意义,运动方式包括：耐力运动、抗阻力运动、全身震动等。一般认为,适当的体育运动对预防OP的机制为：①调节骨的生长发育;②促进骨内的局部循环;③促进雌激素的分泌;④长期适宜的体育运动能促进血液循环和神经体液的调节,促进钙磷吸收利用[22]。

总之,OP的防治是一种综合治疗的方法,OP的治疗药物是一方面,同时合理的膳食、适当的体育锻炼、良好的生活习惯也尤为重要。

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