耐多药结核病诊疗管理试点地区耐药基线调查结果分析

弭凤玲 杜建 徐彩红 姜晓颖 马艳 高静韬 岳淑敏 端木宏谨 傅瑜 王黎霞 李亮

(1.北京市结核病胸部肿瘤研究所 北京 101149;2.中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心 北京 102206)

我国是全球27个 MDR-TB高负担国家之一[1],MDR-TB是我国结核病控制的主要障碍之一。湖北省武汉市和广东省深圳市作为我国第一批全球基金项目(简称“项目”)MDR-TB控制试点地区,没有开展MDR-TB诊疗管理的经验,缺少制定标准化治疗方案的依据。方案的制定是根据有限的耐药数据、抗结核药品的暴露情况、环丝氨酸进口存在障碍及国内外专家的建议等,确定为6 Z Km Lfx(Ofx)Pto PAS/18 Z Lfx(Ofx)Pto PAS(Z：pynazinamide,吡嗪酰胺;Km：kanamycin,卡那霉素;Lfx ：levofloxacin,左氧氟沙星;Ofx ：ofloxacin,氧氟沙星;Pto：protionamide,丙硫异烟胺;PAS：Paraaminosalicylic acid,对氨基水杨酸)。如对Km耐药使用卷曲霉素(capreomycin,Cm)替代,如对Z、Lfx(Ofx)、Pto或 PAS 耐药可用 E(ethambutol,乙胺丁醇)替代。为检验试点地区现行的标准化治疗方案制定的合理性,为今后完善MDR-TB治疗方案提供借鉴,2008年在2个项目试点地区分别采取整群抽样的方法开展了耐药基线调查。

1 对象和方法

1.1 研究对象 2008年1月1日至12月31日期间,广东省深圳市和湖北省武汉市耐药基线调查确诊的MDR-TB病例。

1.2 调查方法

1.2.1 药敏试验 在省级实验室进行以下药物的药敏试验：S(stréptomycin,链霉素)、E、Ofx 、Km 。药敏试验采用WHO耐药监测指南中推荐的比例法。

1.2.2 质量保证 对参与调查的相关人员分别进行了耐药基线调查项目培训和实验室操作培训,考核合格后方可开展工作。药敏试验开始前,由香港跨国参比实验室对深圳市慢性病防治中心实验室和湖北省疾病预防控制中心实验室进行药敏试验熟练度测试,均获得通过。

1.3 统计学处理 获得的数据录入Epidata数据库,利用SAS软件分析。对耐药情况采用率和构成比描述。组间比较采用χ2检验、Fisher确切概率法检验。P值＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 深圳和武汉市肺结核患者耐多药整体情况

2.1.1 深圳和武汉市肺结核患者耐多药情况 本次耐药基线调查共分离出105株耐HR(异烟肼,利福平)菌株,其中58株来自初治患者,47株来自复治患者。深圳市涂阳肺结核患者耐多药率为5.3%,其中初治涂阳耐多药率为3.7%,复治涂阳耐多药率为17.2%;武汉市涂阳肺结核患者耐多药率为7.4%,其中初治涂阳耐多药率为5.0%,复治涂阳耐多药率为15.9%(表1)。

2.1.2 MDR-TB耐药情况 105例MDR-TB的耐药谱(表2)中,以耐异烟肼(isoniazid,H)+利福平(rifampicin,R)+S(34.5%,20/58)和耐 H+R+E+S(22.4%,13/58)组合最为常见。MDR-TB患者同时耐 S率为74.3%(78/105);耐 E率为41.0%(43/105);耐 Km 率为 11.4%(12/105);耐Ofx率为22.9%(24/105),初、复治MDR-TB患者对上述4种药物的耐药率比较,P值均＞0.05(表3),差异无统计学意义。

表1 深圳和武汉市初、复治组涂阳肺结核患者的耐多药情况

表2 深圳和武汉市不同耐药组合在初、复治耐多药患者中的耐药情况

表3 深圳和武汉市不同药敏检测结果在初、复治耐多药患者中的耐药情况比较

表4 深圳市初、复治耐多药患者不同药敏检测结果中的耐药情况比较

表5 武汉市初、复治耐多药患者不同药敏检测结果中的耐药情况比较

2.1.3 广泛耐多药(XDR-TB)情况 105例MDRTB患者中,有8例XDR-TB患者。其中初治3例(5.2%,3/58),复治5例(10.6%,5/47)。

2.2 深圳、武汉市MDR-TB患者耐药情况

2.2.1 深圳市MDR-TB耐药情况 深圳市纳入MDR-TB患者41例,其中初治患者25例,复治患者16例。对初、复治 MDR-TB患者的 S、E、Km 和Ofx 4种药物的耐药情况进行比较,P值均＞0.05(表4),差异无统计学意义。

2.2.2 武汉市MDR-TB患者耐药情况 武汉市纳入MDR-TB患者64例,初治患者33例,复治患者31例。对初、复治 MDR-TB患者S、E、Km 和 Ofx 4种药物的耐药情况进行比较,P值均＞0.05(表5),差异无统计学意义。

2.2.3 深圳和武汉市初、复治MDR-TB患者耐药情况比较 对深圳和武汉市初治MDR-TB患者S、E和Km 的耐药情况进行比较,=0.0005、=0.0345=1.5151,P值均＞0.05,差异无统计学意义;对Ofx的耐药情况进行比较,=6.4033,P值＜0.05,差异有统计学意义,武汉市高于深圳市(30.3%与4.0%)。对深圳和武汉市复治MDR-TB患者S、E、Km 和Ofx的耐药情况进行比较,=0.1563=0.1113、=0.9249、=0.9624,P值均＞0.05,差异无统计学意义。

3 讨论

MDR-TB治疗策略分为标准化治疗、经验性治疗和个体化治疗。标准化治疗是指在缺乏个体药敏试验结果的情况下,根据有代表性的患者群体耐药监测数据设计治疗方案,同一群体的所有患者使用同一治疗方案[2]。设计一个有效的MDR-TB治疗方案包括如下步骤：(1)治疗方案应至少包括4种确定有效或几乎确定有效药物[如药物敏感性试验显示敏感和(或)之前没有应用过该药];(2)应用1种注射药至少6个月,痰菌阴转后应用4个月;(3)痰菌阴转后至少治疗18个月[2]。MDR-TB治疗的核心药物包括一种氟喹诺酮类药物(FQ),如莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)、Lfx或 Ofx;一种二线注射剂,如 Km,阿米卡星(amikacin,Am)或 Cm。MDR-TB治疗方案可包括E和Z,但只能作为辅助药[2]。项目试点地区深圳、武汉市制定治疗策略时,综合考虑了我国各地区医务人员诊治能力参差不齐,大部分省级和地(市)级实验室未开展二线药物敏感试验质量控制,缺乏全面的耐药相关数据等客观情况,确定采用标准化治疗策略,并根据上述原则制定了试点地区的标准化治疗方案。

本研究结果显示深圳、武汉市105例MDR-TB患者耐药谱中,以耐H+R+S组合(34.5%)和耐H+R+E+S组合(22.4%)最为常见。MDR-TB患者同时耐S和E的耐药率较高,Ofx耐药率较高(为22.9%,24/105),Km的耐药率较低,与2007—2008年卫生部组织开展的全国结核病耐药性基线调查结果相近[3]。初、复治MDR-TB患者对S、E、Km和Ofx耐药情况比较差异无统计学意义。本次研究未对Pto和PAS耐药情况进行调查,但这两种药物在我国近年未广泛使用被认为有效,因此认为项目地区采用的标准化方案基本符合MDR-TB治疗原则和当地疫情。但该方案将E(耐药率为41.0%)这一耐药率如此高的药物作为惟一的口服替代药,将对部分需使用替代药品治疗的患者造成不利影响;Pto与H有部分交叉耐药[4],且与PAS合用时胃肠道不良反应发生频率高,建议在条件允许的情况下采用抗结核作用更有效的氟喹诺酮类药物替代Ofx,并采用其他抗结核二线药物替代Pto。

对深圳和武汉市初治耐多药肺结核患者耐药情况进行比较,S、E和Km的耐药情况差异无统计学意义,但对Ofx的耐药情况差异有统计学意义,说明两个地区的初治耐多药肺结核患者不能采用同一治疗方案。武汉市对Ofx的耐药率较高(31.3%),将其作为标化方案的主要药物之一是否合理,将影响武汉市耐多药肺结核患者的治疗效果[5-9]。因Lfx/Mfx对Ofx耐药菌株可能还保留部分效果,建议对武汉市耐多药肺结核患者治疗前进行二线药敏试验,或去除标准方案中的Ofx,采用 Lfx/Mfx治疗,为患者提供有效的化疗方案[10]。复治耐多药肺结核患者对S、E、Km和Ofx的耐药情况差异无统计学意义,两市的复治患者可采用同一治疗方案。

通过深圳和武汉市的基线调查显示XDR-TB患者数较少,因此在方案设计时应以MDR-TB为主,当怀疑为XDR-TB时可进行药敏试验,根据药敏试验结果和临床用药史及时调整化疗方案。

综上所述,项目试点地区采用的标准化治疗方案与当地耐药谱基本一致,深圳、武汉市同一地区内初、复治MDR-TB患者可采用同一治疗方案,但不同地区间耐药谱存在差异。目前采用的标准化治疗方案基本符合深圳市耐药谱,适用于深圳地区MDR-TB患者治疗,该方案用于武汉市MDR-TB患者治疗时,将Ofx作为标准方案的主要药物之一有待进一步研究。建议在今后的工作中综合考虑临床、实验室和当地耐药谱采取以标准化治疗和个体化治疗方案相结合的治疗模式[11-12]。

[1]World Health O rganization.M ultidrug and extensively drug-resistant TB(M/XDR-TB)2010 g lobal report on surveillance and response.Geneva：WHO,2010：17-19.

[2]Wo rld Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis emergency update 2008.Geneva：WHO,2008：75-82.

[3]中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008).北京：人民卫生出版社,2010：30.

[4]DeBarber AE,Mdluli K,Bosman M,et al.Ethionamide activation and sensitivity in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis.Proc Natil Acad Sci USA,2000,97(17)：9677-9682.

[5]Yew WW,Chan CK,Chau CH,et al.Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens.Chest,2000,117(3)：744-751.

[6]Chan ED,Laurel V,Strand MJ,et al.T reatment and outcome analysis of 205 patients with multidrug-resistant tuberculosis.Am J Respir Crit Care Med,2004,169(10)：1103-1109.

[7]Leimane V,Riekstina V,Holtz T H,et al.Clinical outcome of individualized treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia：a retrospective cohort study.Lancet,2005,365(9456)：318-326.

[8]Yew WW,Chan CK,Leung CC,et al.Comparative roles of levofloxacin and ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis：preliminary results of a retrospective study from Hong Kong.Chest,2003,124(4)：1476-1481.

[9]Van Deun A,Maug AK,Salim M A,et al.Short,highly effective and inex pensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis.Am J Respir Crit Care M ed,2010,182(5)：684-692.

[10]Kam KM,Yip CW,Cheung T L,et al.Stepwise decrease in moxifloxacin susceptibility amongst clinical isolates of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis：correlation with oflox acin susceptibility.Microb Drug Resist,2006,12(1)：7-11.

[11]Timperi R.Han LL,Sloutsky A,et al.Drug resisrance profiles of Mycobacterium tuberculosis isolates：five years'experience and insight into treatment strategies for M DR-T B in Lima,Peru.Int J Tuberc lung Dis,2005,9(2)：175-180.

[12]Reschl SC,Salomon JA,M urray M,et al.Cost-effectiveness of treating multidrug-resistant tuberculosis.PLos M ed,2006,3(7)：1048-1057.