2型糖尿病合并高血压患者胰岛素抵抗与C反应蛋白、肿瘤坏死因子的关系研究

张天弼 冯慧斌 林斌 杜雪霞 陈小龙 吴明清

胰岛素抵抗(insulin resistance IR)是机体的一种异常病理生理状态，是2型糖尿病主要的发病原因之一。随着对2型糖尿病本质认识的深化，发现胰岛素抵抗与炎症机制有关。观察对比2型糖尿病合并高血压病患者与正常人群的C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平，分析了解2型糖尿病合并高血压病患者C反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子(TNF-α)与胰岛素抵抗的关系，为临床防治糖尿病高血压并发症提供理论根据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 60例2型糖尿病患者，均符合WHO 2型糖尿病诊断标准。60例患者均合并有高血压，设为A组：男36例，女24例，平均年龄(61.7±5.2)岁，平均病程7.8年。近期内未服用或至少停用降压药物2周以上，血压仍超过正常值范围才人选本研究。对照组50例，男28例，女22例，平均年龄(62.0±5.3)岁，为本院健康体检者，排除糖耐量异常及心脑血管病症，符合中华医学会老年医学分会1982年建议的健康老年人标准。两组年龄、性别、体质指数经统计学处理差异无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 观察项目及方法 糖尿病组及正常组人群于清晨空腹采静脉血化验空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)。空腹血糖(FPG)用全自动生化分析仪测定。肿瘤坏死因子(TNF-α)、空腹胰岛素(FINS)采用ELISA法由美国雅培公司AXSYM型自动免疫检测仪及相应的试剂盒检验;糖化血红蛋白(HBAlc)检测：应用拜耳公司DCA2000型糖化血红蛋白分析仪用亲和层析法测定。本研究采用HOMA-IR来作为胰岛素抵抗的指标，计算方法：HOMA-IR=FINS(mlU/L)FBG(mmol/L)/22.5。

2 结果

两组 FBG、FINS、CRP、TNF-α、HOMA-IR 水平比较，糖尿病组的空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗(HOMA-IR)、C反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子(TNF-α)明显高于正常组，2组相比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

表1 两组FBG FNS HbA1c HOMA-IR CRP TNF-α比较(±s)

表1 两组FBG FNS HbA1c HOMA-IR CRP TNF-α比较(±s)

注：*与糖尿病组比较P＜0.001

HOMA-IR正常组 50 4.36±1.12* 16.58±6.38* 5.3±1.2* 5.39±1.83* 7.52±1.28* 2.34±1.58组别 例数 FBG(mmol/L) FINS(mU/L) HbA1c(%) CRP(mg/L) TNF-α(pg/ml)*糖尿病组 60 12.35±2.38 41.35±7.35 9.8±1.6 13.35±2.4117.89±4.56 7.37±1.84

3 讨论

2型糖尿病作为现代生活的常见病和多发病之一，尤其出现并发症之后不但会造成患者的痛苦，而且对家庭和社会也产生不利的因素，因此越来越引起医疗界的密切关注。胰岛素抵抗(IR)是指在胰岛素作用的靶组织中，一定量的胰岛素的生物学效应低于预计正常水平，IR既是2型糖尿病的主要发病机制和重要特征，也是高血压病危险因素的共同病理生理基础。近年来研究发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与IR有关［1］，它与细胞表面的相应受体接合后：①通过作用于胰岛素信号传递通路中胰岛素受体酪氨酸激酶及胰岛素受体底物而介导了IR［2］。②通过抑制葡萄糖转运因子-4表达而抑制了胰岛素刺激的葡萄糖转运［3］。③引起促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、皮质醇等升糖激素升高，间接影响胰岛素的敏感性而介导了IR［4］。随着对2型糖尿病本质的认识的深化，发现实际上炎症机制参与了IR内皮细胞功能紊乱。氧化应激将IR、胰岛B细胞功能减退与2型糖尿病及心血管并发症联系在一起，炎症为其共同的机制［5］。炎症因素是IR的诱因，IR也可诱发炎症，很多药物(降糖、降压、调脂、抗血小板活性药物)以及改变生活方式等在改善IR的同时均有明显减轻炎症反应的作用。血管内皮持续、直接地暴露于血流的各种成分中，因此在病理状态下内皮细胞易受损伤，致内皮功能发生改变。同时，内皮细胞功能紊乱导致炎症产物C反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子(TNF-α)的增多，可加重胰岛素抵抗。TNF-α、CRP是与炎症反应相关的细胞因子。TNF-α是一种主要由单核巨噬细胞产生的具有广泛生物活性因子，对糖代谢的影响十分广泛和复杂，目前还没有完全阐明。主要认为通过这几个途径来实现：抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌，抑制葡萄糖转运因子(GLUT4-mRNA)的表达，减少胰岛素受体数日及降低其活性，上调胰岛素拮抗激素分泌水平，加速脂肪分解代谢过程等数个环节导致IR［6］。CRP是炎症急性时相蛋白中最敏感的指标，是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后产生的一种蛋白质，CRP与IR正相关，与身体质量指数(BMI)、空腹胰岛素、胰岛素原呈正相关［7］。

本文研究显示，2型糖尿病合并高血压患者体内FINS、IR水平高于对照组，且随胰岛素水平的增高，血糖未见相应下降，说明这类患者体内存在着更加明显的高胰岛素血症及IR。研究还显示，2型糖尿病合并高血压患者血清TNF-α水平显著高于对照组，且TNF-α与IR高度相关，提示2型糖尿病合并高血压患者的IR与TNF-α水平升高有关，TNF-α与IR相互促进、相互影响，TNF-α水平升高是高血压加重IR，也可能是2型糖尿病高血压并发症的产生原因之一。本文对2型糖尿病合并高血压患者IR与TNF-α、CRP的关系进行探讨，与血压升高相关的机体TNF-α水平升高和胰岛素敏感性下降，可能加大了2型糖尿病合并高血压患者血管并发症的危险。

［1］Katsuki A，Sumida V，Murashima S，et al.Serum levels of tumor necrosis factor-alpha are increased in obese patients with noninsulindependent diabetes mellitus.J Clin Endorinol Metab，1998，83：859-862．

［2］Hotamisligil GS，Peraldi P，Budavari A.et al.IRS-l-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha-and obesity induced insulin resistance.Science，1996，271：665-668．

［3］Stephens JM，I Jee J，Pilch PF.TNF．a induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 exprsession without a loss of insulin receptor mediated singnal transduction.J Biol Chem，1997，272：971-976．

［4］Roden M，Price TB，Perseghin G.et al.Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans.J Clin Invest.1996，97：2859-2865．

［5］Viser M，Bouter LM，Geraldine MM，et al.Elevated creactive protein levels in over weight and obese adult.JAMA，1999，282：21-31．

［6］Moiler DE.Potential role of TNF-in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes.Trends Endocrinol M etab，2000，11：212-217．

［7］Yudkin JS，Stehouwer CD，Emeis JJ，et al.C-Reactive protein inheMthy subjects：associations with obesity，insulin resistance，and endothdial dysfunction：a potential role for cytokines originating from adipose tissue.Arterioseler Fhromb Vasce Biol，1999，19(4)：972-978．