TACE联合FOLFOX4方案治疗中晚期肝细胞癌的临床观察

何兴平，高 云，杨胜利（四川攀枝花市中心医院，攀枝花市 617067）

原发性肝细胞癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，在我国及东南亚国家较为常见。我国肝细胞癌发病总数约占世界的43%，每年因为肝细胞癌死亡总数约占世界的40%。原发性肝细胞癌的首选治疗方法是手术切除，但肝细胞癌的恶性程度较高，早期发现率较低，大部分肝细胞癌发现时已是中晚期，错过了手术治疗的时机，并且许多患者的病灶为多发性癌结节，不能手术切除。目前，经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）被公认为是不能进行手术切除的肝细胞癌的首选治疗方法。但是由于肝癌结节血供多来自肝动脉，而癌结节周围血供来自于门静脉，肝动脉栓塞只可导致癌结节的大部分坏死，故单用TACE难以达到根治，术后局部或全身复发率高，总体生存率低。而化疗作为一种全身性治疗手段，能够降低肿瘤局部复发及远处转移的风险，从而提高患者的生存率。本研究旨在探讨在TACE术后使用FOLFOX4方案化疗的疗效。

1 资料及方法

1.1 一般资料

病例纳入标准如下：（1）病理确诊为肝细胞癌；（2）分期为Ⅱb以上，由于各种原因无法手术切除；（3）手术前未行任何新辅助治疗；（4）肝功能Child-Pugh A级或B级；（5）治疗前Kamofsky评分≥60分，预计生存期＞3个月；（6）肿瘤占肝脏70%以下，门静脉主干非完全阻塞者；（7）无主要脏器功能障碍、门静脉主干有完全癌栓等化疗禁忌证。回顾性研究2010年7月－2011年1月入住我院72例肝细胞癌患者，37例患者纳入分析，肿瘤大小：2.0 cm×3.0 cm×1.5 cm～15.0 cm×19.0 cm×16.0 cm。其中，男性25例，女性12例；年龄34～72岁，中位年龄51岁；甲胎蛋白（AFP）阳性28例，阴性9例。

1.2 方法

采用Seldinger穿刺插管技术，经皮右侧股动脉穿刺插管至肝总动脉，数字减影血管造影决定肝癌供血动脉分支后，插管至肝肿瘤血管。原则上采取超选择插管联合用药，即经导管向瘤体的主要供血动脉内缓慢推注40%碘化油10～20m L和阿霉素40～60mg混合成的乳状液，后行顺铂40～60mg+5-氟尿嘧啶1.0 g灌注（即三联化疗栓塞），栓塞后再造影观察栓塞情况。术后常规对症处理，如水化、止吐、抗感染等。重复TACE治疗的次数根据患者一般状况、血常规、肝肾功能、治疗反应和耐受性等确定，一般治疗2～6次，每次间隔1～2个月。第1次TACE术后1周开始行FOLFOX4方案化疗：奥沙利铂85mg·m－2，静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙200mg·m－2，静脉滴注2 h，第1、2天；5-氟尿嘧啶400mg·m－2，静脉推注后，以600mg·m－2持续静脉滴注22 h，第1、2天。每3周为1个周期。治疗开始前测定肝脏形态、肿瘤大小、AFP作为基线，治疗后3个月内每月测定1次，以后每3个月测定1次，直至患者去世或随访终点。治疗后3、6个月行CT断层扫描，了解肝脏形态及肿瘤情况。

1.3 疗效评价及不良反应评估

治疗3月后，根据腹部增强CT扫描结果和RECIST疗效评定标准确定完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算肿瘤控制率（TGCR）。根据世界卫生组织（WHO）抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准评价不良反应。

2 结果

2.1 疗效评估

37例患者接受FOLFOX4化疗周期数为4～12，中位数为6周期。经治疗后，1例为CR，17例为PR，12例为SD，7例为PD，RR为48.6%，TGCR为81.1%。

2.2 不良反应

化疗主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、神经毒性、疲乏。不良反应为Ⅰ～Ⅲ度，未出现Ⅳ度不良反应，经对症处理后均可缓解，无化疗相关死亡，详见表1。

表1 TACE联合FOLFOX4方案治疗中晚期肝细胞癌的不良反应统计Tab 1 Adverse drug reaction of TACE combined w ith FOLFOX4 in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

3 讨论

原发性肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤，由于起病隐匿，确诊时大部分已属中晚期，失去手术机会，治疗效果差，是严重威胁我国人民生命健康的疾病。TACE治疗肝细胞癌的原理主要基于肝癌及肝脏的生理学特性，特别是肿瘤血管构成。肝脏有肝动脉及门静脉双重供血，而肝癌结节血供的95%～99%来源于肝动脉[1]，因此阻滞肝动脉供血致使肝肿瘤缺血、坏死，而正常肝组织的供血基本不受影响。TACE一方面可以提供较高的肿瘤局部化疗药物浓度，同时将化疗药物的全身毒性降至最低；另一方面通过随后的动脉栓塞减少肿瘤血供，增加化疗药物接触时间来增强抗肿瘤效应并阻滞了肿瘤血供，致使肿瘤细胞缺血、缺氧，促使肿瘤细胞坏死凋亡。但TACE后肿瘤血管再生导致局部复发影响了原发性肝癌介入治疗后远期疗效[2]。

肝TACE后的辅助化疗可有效地杀死肝脏或血液循环中残余的肿瘤细胞。研究显示，有高复发风险的肝癌患者行根治性切除后每4周静脉注射表阿霉素（20mg·m－2）和丝裂霉素的辅助化疗，能减少肿瘤复发，提高长期生存率[3]。目前已证实对有肝转移的结直肠癌患者，基于奥沙利铂的辅助全身化疗能有效减小肝脏的肿瘤[4，5]，即使患者有严重的肝功能不全[6]，这表明静脉用奥沙利铂能在肝脏中达到足够的作用浓度，并且对肝脏损伤较小。几项研究表明，奥沙利铂能抑制肝癌细胞增殖[7，8]。对于不能手术切除的肝癌患者，无论是经全身化疗[9]，抑或经肝动脉灌注[10]，含有奥沙利铂的化疗方案都有良好的疗效。一项多中心、随机对照试验证实，FOLFOX4方案化疗对于晚期肝癌患者的疗效明显优于阿霉素方案[11]。但是，迄今为止还没有TACE术后应用FOLFOX4辅助化疗的报道。本研究结果显示，在中晚期不能手术的肝细胞癌患者中使用TACE加术后FOLFOX4辅助化疗能达到较高有效率及肿瘤控制率，且不良反应能耐受。由于本研究随访时间较短，无法得出TACE加术后FOLFOX4辅助化疗对生存率的影响，仍需严格设计的随机双盲对照试验及延长随访时间来进一步证实。

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