左西孟旦治疗重度失代偿性心力衰竭的临床观察

王云飞，刘仁光，姜凤伟（辽宁医学院附属第一医院，锦州市 121001）

随着老龄化社会的到来，心力衰竭的发病率明显增高，已成为老年人患病和死亡的主要原因之一。在我国治疗心力衰竭的药物包括正性肌力药、利尿药、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞药、磷酸二酯酶抑制剂等。经过上述常规药物治疗仍有一部分心力衰竭患者症状体征得不到有效的改善，目前临床上迫切需要一种既增加心肌收缩力又不增加心肌耗氧量和心律失常发生率的药物。左西孟旦可选择性与心肌肌钙蛋白C的N-末端结合，稳定心肌钙键，增强心肌肌钙蛋白C对钙离子的敏感性，增强心肌收缩力，但不提高细胞内的钙离子浓度，对心率影响较小，心肌耗氧量亦未见明显增加。与常规的治疗心力衰竭的药物相比，左西孟旦既有钙离子致敏活性，又有钾通道开放作用，因此兼有心肌收缩力增强作用和抗缺血及血管扩张作用。多项国外临床试验证明[1，2]，心力衰竭患者使用左西孟旦后可显著改善症状，提高每搏心输出量（SV）、左心室射血分数（LVEF），降低死亡率。本研究以磷酸二酯酶抑制剂米力农为对照，评价左西孟旦注射液对常规治疗疗效不佳的重度失代偿性心力衰竭患者的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2008年6月－2010年6月我院心内科收治的80例心力衰竭患者作为入选对象，经过一段时间住院治疗，症状体征改善不明显。其中，男性57例，女性23例；年龄28～75岁，平均（54±14）岁。随机（设计随机程序）分为试验组与对照组，各40例。观察期间无病例死亡。

1.2 入选标准

（1）年龄28～75岁的住院患者，性别不限；（2）明确的左心室收缩功能不全，符合纽约心脏病协会心功能Ⅲ～Ⅳ级；（3）超声心动图证实LVEF＜40%；（4）采用常规治疗（如利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类药等）但效果不佳者。

1.3 排除标准

（1）严重原发性瓣膜病变、心包疾病；（2）未控制的甲状腺疾病；（3）有症状的原发性肺部疾病，需长期茶碱、皮质激素治疗；（4）严重心律失常；（5）肝肾功能不全；（6）心源性休克、血容量不足或不能用血管扩张剂；（7）妊娠、哺乳期妇女。

1.4 给药方法

采用随机数字表进行随机分组，符合试验要求的受试者随机分配到试验组或对照组，所有患者均给予利尿药、硝酸酯类、ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）、β受体阻滞剂及洋地黄等药治疗。试验组（40例，常规药物治疗+左西孟旦注射液），左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司，规格：5 mL∶12.5 mg）初始负荷量为12 μg·kg－1，注射时间10 min，随即以0.1 μg·kg－1·min－1静脉滴注，1 h后增加到0.2 μg·kg－1·min－1并持续23 h，上述治疗共2次（48 h）。对照组（40例，常规药物治疗+米力农注射液），米力农注射液（鲁南贝特制药有限公司，规格：5 mL∶5 mg）初始负荷量为25 μg·kg－1，注射时间10 min，随即以0.25 μg·kg－1·min－1静脉滴注，1 h后增加到0.5 μg·kg－1·min－1并持续23 h，上述治疗共2次（48 h）。同时监测生命体征，观察呼吸困难症状及肺部音、颈静脉怒张、肝肿大、下肢水肿和乏力等体征；试验结束行实验室检查、心电图检查、超声心动图测LVEF、SV。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效指标。比较2组对传统方案疗效不佳的心力衰竭患者的临床有效率（有效例数/总例数×100%）和临床获益率（有效例数+进步例数/总例数×100%）。

1.5.2 疗效判定。用药48 h症状、体征较用药前明显好转，同时符合以下任何1项为有效[3]：①LVEF较治疗前增加≥25%或恢复正常；②SV较治疗前增加25%或恢复正常；③心脏指数较治疗前增加≥25%或恢复正常。上述指标有改善但变化幅度＜25%为进步。以下为无效的判定标准：①用药48 h症状、体征较用药前无好转；②LVEF较治疗前无变化；③SV较治疗前未增加；④心脏指数较治疗前未增加[3]。

1.5.3 比较2组对常规方案疗效不佳的心力衰竭患者的SV、LVEF的变化。

1.5.4 呼吸困难及全身临床症状评估。分为明显好转、中度好转、轻度好转、没有变化、轻度恶化、中度恶化、明显恶化共7个级别，统计过程中，其评分分别为1～7分。

1.6 安全性评价

安全性参数包括患者退出试验、不良事件发生率、生命体征、心电图及实验室检查等。实验室检查包括血尿常规、肝肾功能、血脂、电解质及血糖。超声心动图测LVEF、SV。

1.7 统计学处理

以SAS统计软件进行资料统计分析。计量参数以均数±标准差表示，采用t检验；计数参数采用卡方检验。2组疗效的比较采用考虑中心效应的方差分析及CMH方法。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

共有80例患者入选并纳入实验结果分析，其中试验组40例，对照组40例。2组性别、年龄、身高、体重、疾病构成等差异均无统计学意义，见表1。

表1 2组基本资料比较Tab 1 Comparison of general information of 2 groups

2.2 疗效分析

2.2.1 综合疗效分析。试验组临床有效率为32.5%（13/40）、进步47.5%（19/40）、无效20.0%（8/40），对照组临床有效率为17.5%（7/40）、进步45.0%（18/40）、无效37.5%（15/40），2组临床有效率比较差异有统计学意义（P＝0.005）；试验组临床获益率为80.0%（32/40），对照组临床获益率为62.5%（25/40），2组比较差异有统计学意义（P＝0.003）。

2.2.2 对心功能指标的疗效分析。①对2组LVEF改善的疗效分析：试验组治疗前和治疗48 h后LVEF均值分别为30.5%、36.9%，治疗48 h后较治疗前上升了6.4%（95%CI：4.74～7.96）；对照组治疗前和治疗48 h后LVEF均值分别为32.5%、37.0%，治疗48 h后较治疗前上升了4.5%（95%CI：3.07～6.06），LVEF上升均值比较2组差异无统计学意义（P＝0.12）。治疗48 h后试验组和对照组LVEF上升相对百分比分别为25.0%（95%CI：－28.58～117.65）和16.0%（95%CI：－19.65～75.2），2组比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）。②2组对SV改善的疗效分析：试验组治疗前和治疗48 h后SV均值分别为64.4、75.5 mL，治疗48 h后较治疗前上升了11.1 mL（95%CI：6.62～15.61）；对照组治疗前和治疗48 h后SV均值分别为65.9、68.7 mL，治疗48 h后较治疗前上升了2.8 mL（95%CI：－1.38～7.03），2组比较差异有统计学意义（P＝0.010）。治疗48 h后试验组与对照组SV上升相对百分比分别为24.9%（95%CI：15.70～34.15）和9.2%（95%CI：3.46～15.01），2组比较差异也有统计学意义（P＝0.008）。③2组对呼吸困难及全身临床症状的疗效分析：治疗48 h后，试验组呼吸困难明显好转率为22.5%（9/40），对照组为10.0%（4/40），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。全身临床症状试验组明显好转率为7.5%（3/40），对照组为2.5%（1/40），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组中度好转率为12.5%（5/40），对照组为5.0%（2/40），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 安全性分析

试验组与对照组不良反应发生率分别为12.5%（5/40）和22.5%（9/40），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，试验组有1例低血压，1例室性早搏和低血钾，1例胸痛；对照组有2例心悸，2例心动过速，1例有消化道症状。以上患者经停药或对症治疗均得到缓解。试验组常见的不良反应为低血钾、低血压以及室性早搏等。

3 讨论

在发达国家，心力衰竭在成年人中的患病率为1%～2%，而在65岁以上人群中则为6%～10%[3]。研究资料显示，心力衰竭诊断后2年死亡率男性为37%，女性为33%[4]。鉴于其高致死率和致残率，心力衰竭已经成为我们需要面对的重大公共卫生问题。

急性失代偿性心力衰竭分为慢性心力衰竭急性恶化和既往无心力衰竭病史的急性起病。2005年初欧洲心脏病学会公布了第1个急性心力衰竭诊断和治疗指南[4]，对临床实践有一定的指导意义。目前急性失代偿性心力衰竭的主要治疗策略是静脉应用利尿药、血管扩张剂和正性肌力药使患者血流动力学稳定，缓解症状，如效果不佳可考虑应用左心室辅助装置或外科治疗[3，5]。但临床上应用的传统正性肌力药，如β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，长期应用可以增加心肌耗氧量，影响心肌舒张，诱发心律失常，增加患者的病死率[6]。因此，目前临床上迫切需要一种既增加心肌收缩力又不增加心肌耗氧量和心律失常发生率的药物。左西孟旦作为一种新型Ca2+增敏剂，可与肌钙蛋白c（cTnC）结合增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性，从而使cTnC在Ca2+存在的条件下稳定于促进心肌收缩的构象，不提高细胞内的钙浓度，不影响心率，不增加心肌耗氧量，还具有独特的双重作用，能增加心脏输出并能扩张动脉和静脉，降低前后负荷，改善冠脉血流，其疗效确切、耐受性好、毒副作用低等优点[7]，达到了以上的要求。

本研究采用症状、心功能综合指标评价疗效，作为重度心力衰竭的急性期治疗，静脉用药48 h后试验组临床有效率为32.5%，对照组临床有效率为17.5%，2组比较差异有统计学意义，与国外临床试验报道结果一致[6，8]。左西孟旦的安全性优于磷酸二酯酶抑制剂，头痛发生率2%～9%，低血压发生率5%，是较常见的不良反应[8，9]，且常发生在大剂量应用时。与米力农比较，左西孟旦不增加恶性心律失常的发生率[1]。其他不良反应包括心动过速和血钾降低，这些反应可能继发于血管扩张和神经内分泌激活。本研究也显示类似结果，应用左西孟旦注射液是安全的。

本研究结果显示，左西孟旦注射液治疗心力衰竭疗效确切，可明显改善呼吸困难等症状体征，提高心功能指标，改善血流动力学指标。与米力农比较，左西孟旦不良反应发生率较低，安全性及患者耐受性良好，有望在将来替代传统正性肌力药而作为急性失代偿性心力衰竭治疗中的一个重要组成部分。

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