亨廷顿病治疗药Pridopidine

丹麦生物技术公司Neurosearch开发的亨廷顿病(Huntington's disease，HD)治疗药pridopidine(HuntexilⓇ)属合成的dopidine类化合物，这类化合物对已与多巴胺结合并被激活的多巴胺D2受体仍具有高亲和力，当D2受体兴奋不足时，它们可刺激其兴奋，而D2受体兴奋过度时，它们又可拮抗多巴胺的作用。从而起到稳定多巴胺能系统的作用，并达到治疗HD的目的。

本品化学结构式:

药理作用 体外实验显示，pridopidine对D2受体有拮抗作用，但其与D2受体的亲和力低于传统的D2配体，并能优先结合于与多巴胺结合并被激活的D2受体，且在与D2受体结合后可快速解离;其对D2受体的拮抗作用可被多巴胺逆转，当其被去除后，D2受体介导的活性反应可迅速恢复。体内实验显示，pridopidine不会产生类似多巴胺拮抗剂(如精神抑制药)的锥体外系副作用，也不像多巴胺激动剂那样会刺激D2受体;本品可致纹状体中多巴胺代谢物3，4-二羟基苯乙酸水平升高以及皮层中编码活性调节细胞骨架蛋白(Arc)的基因表达上调。

临床研究 一项在欧洲多国进行的为期6个月、名为Mermai HD的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，437名HD患者随机接受pridopidine(45 mg，第1 ～4 周，qd，早上服用;其后改为 bid)或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，本品组受试者运动功能［按统一HD等级量表总运动评分(UHDRS-TMS)测评］、肌张力障碍和眼球运动明显改善，但主要考察指标——反映随意运动功能的修正运动评分(mMS)未见显著改善;本品耐受性良好，其不良反应与安慰剂相似，未见与治疗相关的症状恶化现象;安慰剂组受试者的运动症恶化速率与其HD基因长度密切相关，这与先前的研究结果相一致，即患者HD基因中CAG重复数量越多，其症状恶化越快，而本品组受试者则无明显的CAG依赖性症状恶化现象，表明本品可能影响HD进程。

完成上述试验的357名受试者随后又参加了为期6个月的Mermai HD开标记延长期试验，旨在考察本品的长期安全性和耐受性。其间，受试者服用本品的剂量仍为45 mg(bid)，安全性和耐受性评价指标包括不良反应的发生率及严重程度、常规实验室检查参数、生命体征和心电图数据。结果显示，本品组受试者经12个月治疗后仍能很好耐受，且安全性良好。

另一项为期3个月、在美国和加拿大28个中心进行的名为HART的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，227名HD患者随机接受本品(10、22.5和45 mg，第1～4周，qd，早上服用;其后改为 bid)或安慰剂治疗，主要考察指标与Mermai HD试验相同，其结果也与Mermai HD试验结果基本一致。

在上述两项试验中，本品受试者上、下肢运动及平衡等临床重要运动症状均发生明显改善，且耐受性和安全性均良好，未出现与治疗相关的HD症状或体征恶化现象。根据Neurosearch公司最近公布的采用混合疗效模型进行的重复测评结果，本品组受试者的TMS评分在第12和26周显著改善，即分别减少2.1和3.3分(P＜0.01和P＜0.001)，而mMS评分在第12周减少了0.6分(P=0.12)，26周时则显著减少了1.2分(P＜0.01)。

应受试患者和医生们的要求，Neurosearch公司已拟定一项在进行了Mermail HD试验的8个欧洲国家实施姑息治疗计划，确保已完成Mermail HD开标记延期试验的受试者继续服用本品治疗。此外，参加了HART试验的受试者和医生们也表示希望能继续使用本品治疗，为此该公司决定再在美国和加拿大展开一项名为Open HART的开标记临床试验，允许完成HART试验的所有受试者继续接受本品治疗，直至本品在这两个国家正式获准上市。