老年男性急性冠脉综合征患者游离睾酮水平与妊娠相关蛋白A及细胞间黏附因子1的关系

高倩萍 葛海龙 金 红 沈景霞 黄明学 富 路 董艳丽 朱 莉

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科三病房，黑龙江 哈尔滨 150001)

男性随着年龄的增长，动脉粥样硬化的发病率上升。大多数观点认为随年龄增长男性生殖功能下降，体内雄激素分泌量减少，导致血脂代谢不良、内皮功能不稳定、凝血系统活性升高、胰岛素抵抗增加等，从而促进动脉粥样硬化(AS)的发生与发展〔1〕。1999年提出“AS是一种炎症性疾病”的概念，指出AS是具有慢性炎症反应特征的病理过程，其发展始终伴随炎症反应，是对各种不同损害的过度的炎症-纤维增生反应的结果〔2〕。炎症反应贯穿于 AS全程，针对AS与炎症的研究主要集中于炎性细胞、各种炎症因子及免疫机制的交互作用〔3，4〕。因此探索游离睾酮与AS炎症因子的关系，可能是抗AS治疗的新靶点，也可为雄激素替代治疗提供新的理论依据。

1 材料与方法

1.1 观察对象 2010年1月至2010年7月在我院心内科明确诊断为ACS的男性患者46例，年龄62～78岁，均符合世界卫生组织(WHO)的诊断标准，其中包括26例急性心肌梗死者，20例不稳定心绞痛，所有患者均经冠脉造影证实病变存在;男性对照组42例，年龄63～77岁，经病史询问无冠心病发作史，心电图检查无异常，包括16例冠状动脉造影正常者及26例冠状动脉CTA检查正常者。排除标准:糖尿病、脑血管意外史、慢性肝肾疾病或功能不全。入院者于第2日晨留取空腹静脉血，置于普通试管，待凝固后3 000 r/min，离心10 min，取血清置－70℃保存，待测。

1.2 血糖、血脂测定 由我院检验科协助完成。

1.3 雄激素水平测定 采用美国DSL-10-49100游离睾酮酶联免疫试剂盒，批内差异为6.8%，批间差异为6.18%。按照说明书操作。

1.4 妊娠相关蛋白(PAPP)A、细胞间黏附因子(ICAM)-1测定 PAPP-A检测采用德国DRG公司EIA-2397酶联免疫试剂盒，批内差异2.81%，批间差异5.72%。按照说明书步骤操作。ICAM-1检测采用RayBio ELH-sICAM1-001酶联免疫试剂盒，批内差异＜10%，批间差异＜12%。按照说明书步骤操作。

1.5 统计学分析 SPSS13.0进行数据处理，应用多因素逐步回归分析游离睾酮与其他指标的相关性。

2 结果

2.1 两组研究对象一般情况及ICAM-1、PAPP-A水平 见表1。两组体重、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、游离睾酮(FT)、ICAM-1、PAPP-A水平有显著差异(P＜0.01)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血糖、吸烟者比例、舒张压(DBP)、收缩压(SBP)及高血压患者比例、年龄两组间无差异(P＞0.05)。

2.2 游离睾酮与炎症因子的相关性 多因素逐步回归分析显示ICAM-1与FT负相关(r=－0.751，P＜0.01);与其他因素，包括年龄、体重、血脂、吸烟、血压无明显相关性。PAPP-A与FT负相关(r=－0.732，P＜0.01)，除此之外，还与年龄相关(r=0.202，P ＜0.01);与其他因素，包括体重、血脂、吸烟、血压无明显相关性。

表1 两组观察对象一般情况(±s)

表1 两组观察对象一般情况(±s)

与ACS组比较:1)P＜0.01

72.9±6.9 72.4±7.0体重(kg) 77.9±5.9 72.8±4.51)TC(mmol/L) 5.02±0.89 4.48±0.651)LDL-C(mmol/L) 3.39±0.63 2.92±0.591)HDL-C(mmol/L) 1.35±0.22 1.45±0.26 TG(mmol/L) 2.43±0.92 1.90±0.591)高血压者比例(%) 46.1 46.9 SBP(mmHg) 138.0±21.1 137.4±24.9 DBP(mmHg) 83.9±14.4 84.4±17.3血糖(mmol/L) 4.76±0.58 4.85±0.46吸烟者比例(%) 53.5 52.6 FT(ng/L) 13.4±3.7 16.9±5.21)ICAM-1(μg/L) 374.1±88.5 296.4±81.31)PAPP-A(mIU/L) 13.2±3.9 9.1±3.41)对照组年龄(岁)指标 ACS组

3 讨论

AS病变起始与血管内皮有关，内皮细胞的功能受损，有助于炎症反应形成。内皮炎症诱导黏附因子表达，促进包括单核细胞在内的白细胞集聚，损伤血管内膜和管壁。

研究发现细胞黏附分子(CAM)AS病变部位有较高的表达，在ACS的患者血清中的含量明显增加〔5〕。CAM是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附与相互作用的膜表面糖蛋白，分布于白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞及一些肿瘤细胞及肝细胞表面，在动脉粥样硬化病变的形成过程中介导单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与内皮细胞的黏附，促进淋巴细胞聚集，促使单核细胞迁入内皮，摄取脂质转化为泡沫细胞。如果雄激素能够阻断黏附因子的产生从而阻断炎性细胞对血管内皮的黏附，则可减轻动脉粥样硬化的进展。ICAM-1是黏附因子家族的成员之一，本研究显示，老年男性ACS患者血清ICAM-1含量高于同年龄对照者，而FT水平低于后者，这两个指标负相关。在以往的研究中，笔者曾经发现FT与黏附因子家族的另一成员血管细胞黏附因子-1(VCAM-1)负相关〔6〕。两次临床观察均提示游离睾酮与黏附因子负相关，推测男性体内适宜的游离睾酮水平可以减轻炎症反应，从而减轻动脉粥样硬化的病变进展。

PAPP-A是一种与胰岛素样生长因子相关的金属鏊合蛋白酶，分子量相对高，最早发现于妊娠妇女体内，后来发现在男、女体内均有。前瞻性研究发现，冠心病患者不稳定斑块(心肌梗死和不稳定型心绞痛)局部PAPP-A表达偏高，而在稳定性斑块中浓度增高不明显〔7，8〕。ACS患者 PAPP-A升高对心血管终点事件有预测价值。Christopher等曾经对比研究了 PAPPA、白介素10、血管内皮生长因子、超敏C反应蛋白和肌钙蛋白T等指标，发现PAPP-A升高与高危ACS相关，且独立于肌钙蛋白T升高，它不仅提示病变易于进展到心肌梗死，还提示着急性缺血事件后远期预后不良〔9〕。本次临床观察同样检测了游离睾酮水平与PAPP-A的相关性，结果发现二者同样呈负相关。这说明适宜的FT水平确实可以遏制AS的炎症过程。

AS是老年人的多发病，多数老年男性伴有不同程度的FT水平下降，尤其是有生物学活性的雄激素成分，主要是FT，因此该临床观察探索FT与AS的关系。数据表明老年男性ACS患者体内FT水平低于同年龄对照，与炎症过程中的两个指标-PAPP-A、ICAM-1负相关，由此推测，老年男性体内适宜的雄激素水平可抑制动脉粥样硬化的炎症反应，减轻病变程度。

由于老年男性雄激素水平低下者易于发生动脉粥样硬化，故对这类人群进行雄激素替代治疗已经在国际进行，多数观察倾向于有利的结果，且对前列腺的副作用并不多见〔10，11〕。对于无前列腺癌高危的患者，如存在低雄激素血症，进行雄激素替代治疗不论是预防动脉粥样硬化的发生还是治疗减轻其病变程度，都不失为简便可行的办法。

1 Yeap BB.Androgens and cardiovascular disease〔J〕.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2010;17(3):269-76.

2 褚现明，李 冰，安 毅，等.炎症与动脉粥样硬化关系研究进展〔J〕.中国分子心脏病学杂志，2010;11(3):184-8.

3 Libby P，Okamoto Y，Rocha VZ，et al.Inflammation in atherosclerosis:transition from theory to practice〔J〕.Circ J，2010;74(2):213-20.

4 García de Tena J.Inflammation，atherosclerosis，and coronary artery disease〔J〕.N Engl J Med，2005;353(4):429-30.

5 Nguyen QM，Srinivasan SR，Xu JH，et al.Distribution and cardiovascular risk correlates of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in asymptomatic young adults from a biracial community:the Bogalusa Heart Study〔J〕.Ann Epidemiol，2010;20(1):53-9.

6 Fu L，Gao QP，Shen JX.Relationship between testosterone and indexes indicating endothelial function in male coronary heart disease patients〔J〕.Asian J Androl，2008;10(2):214-8.

7 Iversen KK，Teisner AS，Teisner B，et al.Pregnancy-associated plasma protein A，a potential marker for vulnerable plaque in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome〔J〕.Clin Biochem，2009;42(9):828-34.

8 Iversen KK，Teisner AS，Teisner B，et al.Pregnancy-associated plasma protein A，a novel，quick，and sensitive marker in ST-elevation myocardial infarction〔J〕.Am J Cardiol，2008;101(10):1389-94.

9 Heeschen C，Dimmeler S，Hamm CW，et al.Pregnancy associated plasma protein-A levels in patients with acute coronary syndromes.Comparisonwith markers of systemic inflammation，platelet activation，and myocardial necrosis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005;45(2):229-37.

10 Bain J.Testosterone and the aging male:to treat or not to treat〔J〕?Maturitas，2010;66(1):16-22.

11 Francomano D，Bruzziches R，Natali M，et al.Cardiovascular effect of testosterone replacement therapy in aging male〔J〕.Acta Biomed，2010;81 Suppl 1:101-6.