疏肝解郁胶囊治疗慢性心力衰竭患者合并抑郁障碍

华先平 陈平英 杨 勇 黄翘胜 胡锦全 周立志

(湖北医药学院附属太和医院心内科，湖北 十堰 442000)

新近研究发现，慢性心力衰竭(CHF)患者合并了较高的抑郁发生率〔1〕。老年CHF患者伴发抑郁、焦虑等情绪障碍比率高达24% ～42%，抑郁对心衰的病情存在不良影响〔2，3〕。目前，三环类抗抑郁药物和5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)均有潜在的心血管副作用，故寻求中药治疗CHF患者合并的抑郁障碍具有较高的临床实用价值。中成药疏肝解郁胶囊具有疏肝解郁、健脾安神之功效。本研究旨在探讨疏肝解郁胶囊在CHF合并抑郁患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2007年2月1日至2010年6月1日在我院确诊的CHF合并抑郁障碍的患者165例(有10例患者退出试验)，男89例，女66例，平均年龄(62.7±4.6)岁;采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)评分，总分＜8分为无抑郁，8～20分为轻度抑郁，21～35分为中度抑郁，＞35分为重度抑郁，其中轻度抑郁56例(男/女=32/24)，中度抑郁78例(男/女=49/29)，重度抑郁21例(男/女=8/13)。所有患者随机分为治疗组(78例，常规治疗加疏肝解郁胶囊)和对照组(77例，常规治疗)。入选标准:①典型的CHF临床症状和体征，病程6个月以上，4w以上没有或不正规服用药物治疗;②入选时心功能(NYHA)为Ⅱ～Ⅳ级，LVEF≤45%，血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)＞300 ng/L;③符合中国精神障碍分类标准第3版抑郁发作的诊断标准，且症状持续超过2 w，为单相抑郁症中医辨证属肝郁脾虚证者。排除标准:①血清肌酸激酶异型升高超过正常值2倍和/或肌钙蛋白-I≥0.5 ng/L的急性心肌梗死患者;②急性心力衰竭;③严重的肝肾功能不良;④有癫痫病史或脑电图异常;⑤入院前3个月有酒精或药物滥用或依赖;⑥有严重自杀危险;⑦正在应用其他抗抑郁药物治疗;⑧妊娠、哺乳或拟怀孕的女性患者。两组患者在性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、缺血性脑卒中、慢性肾脏病、冠心病、扩张型心肌病、高血压心脏病等方面差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 所有患者均口服血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂、螺内酯，冠心病患者服用他汀类药物和阿司匹林100 mg 1次/d，高血压患者必要时加服氨氯地平5 mg 1次/d，血糖显著异常者给予胰岛素降糖治疗，心功能Ⅳ级者口服地高辛0.125 mg 1次/d，治疗后心功能提升至Ⅱ级时停用地高辛。在规范的心脏病药物治疗下，治疗组同时加用疏肝解郁胶囊(成都康弘药业公司)720 mg，2 次/d，观察8 w。

1.2.2 临床评估 采用HAMD-24评估抑郁程度;采用世界卫生组织生活质量评定量表(WHOQOL)评估患者用药前后生活质量;HAMD-24分别于入选前、第2、4、6、8周末各评定1次，记录总分;WHOQOL在入选前和第8周末各评定1次，记录总分。心功能评估方法:入选时、第4、8周末分别测定6 min步行试验距离(6MWD)、检测血浆NT-proBNP浓度、心脏超声测定左心室舒张末容积(LVEDD)及左心室射血分数(LVEF);入选前和治疗第8周末抽血检查血细胞计数、肝功能(包括转氨酶和黄疸指数)、肾功能(血尿素氮和血肌酐);入选时、第4、8周末行常规心电图和动态心电图监测计算PR间期、QRS时限、QT间期，并以药物致心律失常作用判定标准评估麝香通心滴丸的致心律失常作用，计算上述各观察指标在每例患者治疗前后出现异常的累计发生率。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，计量资料用±s表示，组内两均数比较采用配对t检验，组间两均数比较采用成组t检验，多个均数比较采用方差分析，有差异者行SNK-q检验，计数资料行χ2检验，不符合χ2检验者用Fisher精确检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后抑郁改善程度比较 两组治疗前HAMD评分无差异。与治疗前比较，治疗组治疗2 w后抑郁程度有减轻趋势(P=0.051)，两组第4、6、8周抑郁程度明显减轻(P＜0.05，P＜0.01);治疗组治疗第4、6、8周抑郁程度改善优于对照组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后HAMD总分及心功能变化(±s)

表1 两组治疗前后HAMD总分及心功能变化(±s)

与治疗前比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01;与对照组比较:3)P＜0.05

组别 n HAMD治疗前 治疗2周末 治疗4周末 治疗6周末 治疗8周末周末治疗组 78 29.8±10.4 26.7±9.3 20.4±8.22)3) 15.2±6.92)3) 10.3±3.52)3) 164.5±48.8 277.2±71.51)3)348.7±94.62)3)6MWD(m)治疗前 治疗4周末 治疗8对照组 77 30.9±11.1 28.3±11.2 25.8±8.71) 23.3±7.51) 16.7±5.82) 161.3±43.5 209.4±52.11) 291.3±65.52)NT-proBNP(ng/L)治疗前 治疗4周末 治疗8周末周末治疗组 3 552±537 2 976±4081)1 927±2192)3) 61.8±7.7 59.4±6.7 53.7±5.21) 35.4±7.6 40.7±9.11)3)45.6±9.52)3)LVEDD(mm)治疗前 治疗4周末 治疗8周末LVEF(%)治疗前 治疗4周末 治疗8对照组 3 609±562 3 042±4281) 2 451±2732) 62.3±7.8 60.4±7.2 54.3±6.01) 34.8±7.5 37.6±8.1 40.8±8.91)

2.2 两组患者治疗前后心功能变化比较 两组患者治疗前各项心功能指标无差异(P＞0.05)。与治疗前比较，两组治疗4、8周6MWD明显增加，NT-proBNP明显降低(P＜0.05，P＜0.01)，两组第8周末LVEDD明显降低(P＜0.05)，治疗组第4周末和对照组第8周末LVEF明显降低(P＜0.05);与对照组比较，治疗组治疗4、8周6MWD、LVEF明显增加，治疗后第8周末NT-proBNP明显下降(P＜0.05)，表1。

2.3 两组治疗后生活质量变化比较 对照组和治疗组治疗前WHO QOL总分分别为(9.47±1.18)分、(10.02±1.26)分，差异不显著(P＞0.05);两组第8周末 WHO QOL总分分别为(13.72±1.75)分、(18.06±2.38)分，差异显著(P ＜0.05);两组治疗后生活质量较治疗前明显改善(P＜0.05，P＜0.01)。

2.4 安全性评估 两组血细胞计数、黄疸指数、血清尿素氮和血肌酐水平无明显差异，两组治疗前后心电图检测PR间期、QRS时限、QT间期各参数无明显差异(P＞0.05)，每个入选者治疗前后上述指标比较，治疗组有2例出现转氨酶轻度升高，给予还原型谷胱甘肽治疗8 d后降至正常。

3 讨论

“双心”(心血管疾病合并心理疾病)问题近年来已经越来越受到心脏科医师的重视，研究显示，明显的抑郁和焦虑症状是心血管不良事件的独立危险因素之一〔4，5〕。CHF以及常见的CHF病因均是慢性进展性疾病而难以彻底治愈，这不仅严重地影响了患者的生活质量，且因并发症较多、经济负担加重、缺乏家人照顾、丧失劳动力和经济来源等多因素而引发一系列心理疾病。

CHF患者由于存在不同程度的心肌重构及心肌缺血而可能导致心肌复极不均一性增加，QT间期延长及QT离散度增加容易导致严重的心律失常。三环类抗抑郁药可能增加CHF患者的心血管事件〔6〕。目前也不断有SSRI导致QT间期延长并发尖端扭转型室速的报道〔7～10〕，SSRI的安全性同样令人担忧。CHF患者应用中药抗抑郁治疗的临床研究证据极少。寻求中药治疗CHF合并抑郁障碍可能给临床实践带来新希望。

疏肝解郁胶囊的主要组成成分为贯叶金丝桃和刺五加。金丝桃素是贯叶连翘的主要活性成分，上世纪即研究证实其具有抗抑郁作用。Linde等〔11〕报道，含有金丝桃素类成分的贯叶连翘提取物对轻中度抑郁症患者治疗效果明显优于安慰剂，与三环类抗抑郁药物相比，疗效相同而副作用小。有研究认为〔12〕贯叶连翘提取物的抗抑郁主要机制是因其可能抑制5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质的摄取，并有学者认为〔13〕未来的研究可能应用神经内分泌学模式和通过更多的剂量反应关系来确定这一机制。目前尚没有搜索到贯叶金丝桃和刺五加在心血管疾病方面导致心律失常、负性肌力作用等不良反应的文献。

新近研究显示，在CHF合并抑郁和焦虑的患者，抑郁和焦虑可能通过过度激活交感神经系统、降低心率变异性及增加炎性因子的生成等机制促使心肌重构加速并增加心血管事件〔14〕;而抗抑郁和焦虑治疗可降低血浆脑钠肽水平、提高LVEF而改善心功能、降低心血管事件而改善预后〔15〕。本研究显示，对于CHF合并抑郁的患者，有效的抗心衰治疗本身即可显著改善抑郁程度并改善了生活质量，且在治疗第4周末HAMD评分即明显降低;抗心衰治疗同时应用疏肝解郁胶囊进一步明显降低抑郁评分，并进一步改善生活质量，2 w后表现出抗抑郁作用趋势，4 w后较对照组发挥了更显著的抗抑郁作用。其次，疏肝解郁胶囊能较对照组更明显的增加6 min步行距离、提高LVEF并降低血浆NT-proBNP，且能够更早的增加LVEF，进一步证实改善抑郁程度能够有效改善CHF患者的心功能状态，这与文献报道较一致。另外，两组之间比较，NT-proBNP下降出现显著差异较其他指标需要更长时间(至少4w以后)，且两组治疗8 w后LVEDD才明显缩小，说明左室重构的改善较其他心功能指标需要更长的治疗时间;抗抑郁治疗8 w未能观察到左心室重构的正面影响，说明抗抑郁治疗可能难以额外的改善左心室重构或需要治疗更长的时间。

总之，中成药疏肝解郁胶囊可能是一个治疗CHF患者抑郁症的有效且相对安全的药物，但用药期间需要观察肝功能。

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