老年自身免疫性肝炎的临床及病理特点

唐映梅 包维民 江洪娟 尤丽英 申丽娟 杨晋辉

(昆明医学院第二附属医院肝胆胰内科 云南省肝病研究中心，云南 昆明 650101)

自身免疫性肝炎(AIH)是慢性肝功能衰竭的主要病因之一，国内目前尚无确切的统计学数据表明AIH发病率不断在增加，但临床发现和报告的病例较以往有较大幅度的增多〔1〕。由于老年人AIH的报道仍少〔2〕，老年人AIH的临床及病理特点有待更多临床资料的积累。因此，本文对自身免疫性肝炎(AIH)患者进行了回顾性分析，比较老年患者(≥60岁)和中青年患者(＜60岁)的临床及病理特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本科2006年1月至2009年12月期间住院的AIH患者45例。患者年龄27～68〔平均(50.42±10.09)〕岁，男7例，女38例。其中老年组 11例，年龄60～68〔平均(63.27±2.45)〕岁，男∶女为2∶9;中青年组34例，年龄27～59〔平均(46.26±7.81)〕岁，男∶女为5∶29。所有患者均进行生化、血清免疫学、自身抗体检查和肝穿病理学检查。

1.2 诊断标准 AIH的诊断参照1999年国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)修正的AIH诊断计分系统。

1.3 研究指标 患者的性别、年龄、临床症状、生化指标:包括球蛋白(G)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、总胆红素(TBIl)、直接胆红素(DBIL)等;免疫学指标:包括血清抗线粒体抗体(AMA)、抗核抗体(ANA)、核点蛋白(SP100)抗体、肝肾微粒体Ⅰ型抗体(LKM-1)、抗肝细胞溶质抗原Ⅰ型抗体(LC-1)、抗核膜糖蛋白(Gp210)、IgG、IgM、IgA等，病毒性肝炎血清学标志物。

1.4 肝组织病理学检查 B超引导下采用快速穿刺法取肝组织，以10%中性甲醛溶液固定，镜下包括至少6个汇管区，常规石蜡包埋，经HE及Masson染色并由昆明医学院病理教研室采用统一标准阅片诊断。

1.5 统计学处理 应用SPSS11.5统计软件进行处理，计量资料中正态资料以±s表示，偏态资料以中位数表示，数据进行正态性检验，符合正态性，两组间均数比较采用成组资料t检验，非正态资料采用秩和检验。

2 结果

2.1 一般资料和临床表现 患者发病至就诊的时间为0.25～96个月。中青年组最常见的临床症状依次为黄疸(16/34，47.06%)、乏力 (15/34，44.12%)、右上腹不适 (12/34，35.29%)、恶心、呕吐(5/34，14.71%)和皮肤瘙痒(3/34，8.82%)，其中8.82%(3/34)患者无明显自觉症状。70.59%(24/34)为AIH-PBC(原发性胆汁性肝硬化)重叠;23.59%患者合并其他自身免疫性疾病(干燥综合征2例，2型糖尿病、银屑病、系统性红斑狼疮、原发性甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、皮肌炎各1例)。老年组常见临床症状依次为乏力(3/11，27.27%)、口干(2/21，18.18%)，右上腹不适、发热、皮肤瘙痒、呕血各1例;54.55%(6/11)为AIH-PBC重叠;36.36%合并其他自身免疫性疾病(银屑病、甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、皮肌炎各1例)。

2.2 生化学检查结果 与中青年组相比，老年组患者ALT、AST、TBIl水平低;IgM明显升高。见表1。

表1 中青年组与老年组AIH患者的生化指标比较

2.3 自身抗体检出比较 与中青年组相比，老年组患者AMAM2、Gp210、SP100、LC-1 检出高，未检出 SLA、LKM-1(+)。见表2。

2.4 肝穿病理学检查

2.4.1 AIH组织学表现 45例AIH患者中肝细胞水变性93.3%，肝细胞点灶坏死66.7%，碎屑样坏死73.3%，桥接坏死40%，假小叶形成26.7%，淋巴细胞浸润100%，浆细胞浸润33.3%，界面炎40%;AIH-PBC重叠综合征在病理表现上兼有AIH和PBC的表现特点:肝组织界面炎和淋巴-浆细胞浸润，并伴有不同程度的胆管损伤。AIH患者有界面炎、肝小叶内炎症重、胆管破坏不明显和不同程度纤维化的特点。AIH的各个阶段均可见界面炎，再生结节边缘亦可观察到界面炎。见图1，表3。

图1 AIH组织学特征(×200)

2.4.2 病理分期比较 病理上，AIH患者以AIH G0～2S0～2为早期病变、AIH G3～4S2～4为晚期病变;AIH-PBC 重叠患者以AIHG0～2S0～2-PBCⅠ期～Ⅱ期为早期病变、AIH G3～4S2～4-PBCⅢ期～Ⅳ期为晚期病变。中青年组AIH患者以病理分期早期为主，中青年组AIH-PBC重叠患者病理分期以晚期为主;老年组则均以晚期为主。见图2。

表2 AIH患者自身抗体阳性比比较(%)

图2 中青年组与老年组病理分期比较

表3 中青年组及老年组AIH患者病理变化比较(%)

3 讨论

AIH是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点。病理组织学特征为汇管区大量浆细胞浸润并侵及周围肝实质形成界板炎症。任何年龄均可发病，多见于女性。近50年来，随着对AIH认识逐渐深入，解释了以往归为“隐匿性肝损伤”的大部分患者，并且由于及时的诊断和治疗，使得多数患者病情缓解、生活质量提高，生存期延长。关于老年AIH的报道较少，由于老年人对肝穿活检的接受性较差，老年AIH病理学特征不易总结。本研究所选取患者除有临床表现、生化指标、免疫学指标之外，均有肝穿病理资料。结果发现:无论中青年组还是老年组，均以女性为主。中青年组最常见的临床症状为黄疸、乏力、右上腹不适;而老年组症状不典型，常以乏力、口干就诊。AIH为肝实质病变，中青年组以黄疸为主要表现的原因可能为其中多数患者(70.59%)为AIH-PBC重叠。由于同时出现胆管病变，且病理分期以晚期为主，故该组中黄疸为主要临床症状。由于老年组中合并其他自身免疫性疾病的比例高于中青年组(36.36%vs 23.59%)，患者就诊时症状亦不典型。

AIH-PBC重叠综合征在自身免疫性肝病中较常见，目前尚无确切的流行病学资料;兼有AIH和PBC的临床特征和组织病理学特征。本研究中无论中青年组还是老年组AIH-PBC重叠综合征患者比例均明显高于文献报道，可能原因:(1)诊断标准不同:目前学术界尚未对AIH-PBC重叠综合征诊断标准达成共识，常用的有 Joshi标准〔3〕、Chazouillerse标准〔4〕、Alvarez标准〔5〕及Wiegard标准〔6〕四个诊断标准，其中肝组织学均在标准之列。本研究中所有患者均接受肝穿活检，组织病理学中既有AIH的表现如肝组织炎症细胞浸润;界面炎或与肝细胞肿胀，又有PBC的表现如肉芽肿性胆管炎，胆管的增生或消失，故诊断AIH-PBC重叠综合征。(2)病期不同:本研究中患者无论是单纯AIH还是AIH-PBC重叠患者，均以晚期病变为主。AIH发病机制尚不清楚，目前认为AIH的重叠综合征有三种可能的状态:①两种疾病同时存在;② 存在一种主要疾病，伴有另一种疾病的部分特征;③早期诊断和治疗可能改变疾病的特性，使两种疾病序贯出现。AIH和PBC可能是相继出现的，也可能晚期病变可同时累积肝实质和肝内胆管系统。因此，晚期病变者AIH-PBC重叠常见。(3)地域及民族差异:可能与地域及民族分布有关。由于我国尚无AIH-PBC重叠综合征流行病学研究资料，尚不清楚不同地区人群中流行病学特征有无差异。有待扩大样本量后做进一步研究。

本文生化学指标方面发现与中青年组相比，老年组患者ALT、AST、TBIl水平低;IgM明显升高。结合患者病理分期，认为与病理学病变有关:老年患者病理多为晚期，肝组织严重受损情况下，ALT、AST反而不高;中青年患者AIH-PBC重叠患者中病理属晚期者明显高于老年组，PBC主要损伤肝内中小胆管，故黄疸多见，TBIl高于老年组。慢性肝病时，血清免疫球蛋白的升高与肝损伤程度有关，IgM出现提示现症感染。老年组PBC患者IgM高于中青年组，可能原因:(1)病变多为晚期，肠道黏膜屏障受损，肠源性细菌内毒素入血，刺激IgM产生;(2)老年人枯否细胞功能下降，进入体内的抗原免疫原性增强，IgM相应增多。

本文自身抗体检出方面，老年组未检出SLA、LKM-1，但出现PBC特异性抗体(AMA-M2、SP100、GP210者)更多见。因老年组中AIH-PBC重叠比例少于中青年组，该结果不易解释，考虑可能与老年组样本量较少有关。病理方面，尽管AIH无特异性的组织学表现，但发现AIH患者有界面炎、肝小叶内炎症重、胆管破坏不明显和不同程度纤维化三个特点。界面炎出现于AIH的各个阶段;再生结节边缘亦可见界面炎，提示活动性肝硬化。表明只要自身免疫性攻击的靶目标——肝细胞存在，免疫性损害就可持续发生。由于AIH时肝穿刺活检显示有桥样坏死是临床应用皮质激素治疗的指征，因此病理分期也有较强的治疗指导意义。

本文结果表明，老年人AIH在病理上多为晚期表现，临床表现不典型。由于肝脏受损严重，生化检查发现ALT、AST升高并不明显、IgM升高。提示老年人AIH临床表现更加缺乏特异性，合并其他自身免疫性疾病者更多见，确诊时间更晚，危害更加严重。因此，对于未以AIH典型症状就诊的老年患者应常规行肝功能、免疫功能及AIH抗体检测、必要时肝穿活检，以提高老年人AIH的诊断率，尽早治疗干预。

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4 Chazouilleres O，Wendum D，Senfaty L，et al.Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome〔J〕.J Hepatol，2006;44(2):400-6.

5 Alvarez F，Berg PA，Blanchi FB，et al.International Autoimmune Hepatitis Group Report:review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis〔J〕.J Hepato，1999;31(5):929-38.

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