6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成

宋 萍，赵静国，李桂杰

(武汉工业学院生物与制药工程学院，湖北 武汉 430023)

5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物具有潜在的抗流感病毒和抗呼吸道病毒活性，其中以前苏联化学药物研究所研制、1993年上市的盐酸阿比朵尔活性最为显著[1～3]。盐酸阿比朵尔适用于多种流感及呼吸道感染疾病，其药物作用机制是通过活化2，5-寡腺苷酸合成酶，特异性地阻止流感病毒囊膜与宿主细胞膜的接触、粘附和融合，从而阻断流感病毒的复制，并能进入细胞核直接抑制病毒RNA和DNA的合成；另一方面，它具有免疫调节、干扰诱导和抗氧化的性质，通过诱导宿主细胞产生干扰素，并刺激体液反应和巨噬细胞的吞噬作用，引起细胞免疫和体液免疫[4，5]。盐酸阿比朵尔的结构式如下：

作者以3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯(化合物Ⅰ)为起始原料，根据阿比朵尔的结构参照文献[6～10]，设计合成了尚未见报道的新化合物6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。合成线路见图1。

1 实验

1.1 试剂与仪器

对苯醌(≥97%)，工业级；氯化锌、乙酰氯、丙酮、二氯乙烷、NBS、过氧化苯甲酰，分析纯；3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯以甲胺和乙酰乙酸乙酯为原料，参照文献[6]制得。

Mercury Plus-400型核磁共振氢谱仪，美国Varian公司；Trace MS2000型气相质谱联用仪，美国 Finnigan公司。

图1 目标产物的合成路线

1.2 合成

1.2.1 1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅱ)的合成

将48.8 g对苯醌加至500 mL 1，2-二氯乙烷中，加入5 g ZnCl2，冰浴搅拌下缓慢滴加100 mL含60 g化合物Ⅰ的1，2-二氯乙烷溶液，冰浴反应3 h后再室温反应21 h，抽滤，滤饼用50%丙酮洗涤，在250 mL 30%丙酮中回流2 h，冷却，抽滤，水洗滤饼，得到灰白色固体，即化合物Ⅱ 67.5 g。

1.2.2 1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅲ)的合成

将23.3 g化合物Ⅱ加至100 mL丙酮中，加入21.6 mL三乙胺，室温搅拌下缓慢滴加17.1 mL乙酰氯，反应0.5 h，搅拌下将反应液倒入500 mL冰水中，10 min后抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后用甲醇重结晶，得白色固体，即化合物Ⅲ24.2 g。

1.2.3 6-硝基-5-乙酰氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅳ)的合成

控制冰浴温度在0 ℃，将8.28 g化合物Ⅲ加至30 mL乙酸酐中，搅拌下缓缓滴加3 mL 65%浓硝酸、6 mL乙酸酐和6 mL冰乙酸的混酸，反应4 h，将反应液倒入200 mL冰水中，抽滤，滤饼用石油醚-乙酸乙酯(3∶2)柱层析，得黄色固体，即化合物Ⅳ5 g。

1.2.4 6-硝基-5-乙酰氧基-1-甲基-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅴ)的合成

将4.8 g化合物Ⅳ、3.2 g NBS、催化剂过氧化苯甲酰加入75 mL 1，2-二氯乙烷中，加热回流反应8 h，冷却，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥，得淡黄色固体，即化合物Ⅴ 5.1 g。

1.2.5 6-硝基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅵ)的合成

将1.39 g氢氧化钾溶于187 mL甲醇中，加入1.24 g苯硫酚，搅拌10 min，加入4.5 g化合物Ⅴ，室温搅拌反应7 h，将反应液倒入150 mL水中，用稀盐酸调pH值至2～3，抽滤，滤饼用大量水洗涤，干燥，得桔黄色固体，即化合物Ⅵ3.9 g。

1.2.6 6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅶ)的合成

将2.3 mL 33%二甲胺、1.5 mL 37%～40%甲醛加至40 mL四氢呋喃中，搅拌15 min，加入2.32 g化合物Ⅵ，加热回流17 h，冷却，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥，粗品用丙酮-水(3∶2)重结晶，得红色固体，即化合物Ⅶ2.1 g。

2 结果与讨论

2.1 中间产物和目标产物的收率和熔点(表1)

表1 中间产物和目标产物的收率和熔点

2.2 质谱和1HNMR表征

化合物Ⅱ：MS(m/z)：233.0[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ，ppm：1.44(t，3H，CH3)，2.74(s，3H，CH3)，3.66(s，3H，CH3)，4.38(q，2H，CH2)，7.26～7.57(m，3H，Ph)。

化合物Ⅲ：MS(m/z)：275.2[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ,ppm：1.44(t，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，3.67(s，3H，CH3)，4.38(q，2H，CH2)，6.95～7.79(m，3H，Ph)。

化合物Ⅳ：MS(m/z)：320.2[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ,ppm：1.44(t，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，2.79(s，3H，CH3)，3.75(s，3H，CH3)，4.39(q，2H，CH2)，7.84(s，1H，Ph)，8.15(s，1H，Ph)。

化合物Ⅴ：MS(m/z)：400.1[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ，ppm：1.48(t，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，CH3)，4.45(q，2H，CH2)，5.13(s，2H，CH2)，7.94(s，1H，Ph)，8.27(s，1H，Ph)。

化合物Ⅵ：MS(m/z)：386.2[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ,ppm：1.39(t，3H，CH3)，3.62(s，3H，CH3)，4.23(q，2H，CH2)，4.67(s，2H，CH2)，7.23～7.36(m，5H，Ph)，7.73(s，1H，Ph)，8.10(s，1H，Ph)，10.42(s，1H，OH)。

化合物Ⅶ：MS(m/z)：443.5[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ,ppm：1.34(t，3H，CH3)，2.39[s，6H，N(CH3)2]，3.54(s，3H，CH3)，4.24(q，2H，CH2)，4.49(q，2H，CH2)，7.27～7.34(m，5H，Ph)，7.96(s，1H，Ph)。

3 结论

以对苯醌和3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯为起始原料，经过Nenitzescu反应、乙酰化、硝化、溴代、缩合、Mannich反应，得到6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，总收率19.3%。反应中间产物和目标产物的结构经1HNMR和质谱确认。

[1] Glushkov R G.Arbidol，antiviral,immunostimulant,interferon inducer[J].Drugs of the Future，1992，17(12)：1079-1081.

[2] Trofimov F A，Tsyshkova N G，Zotova S A，et al.Synthesis of the new antiviral drug arbidol[J].Khim-Farm Zh，1993，27(1)：70-71.

[3] Guskova T，Nikolaeva I.Arbidol——A new antiviral drug[C].Stockholm Sweden：18th International Congress of Chemotherapy,1993.

[4] Leneva I，Hay A.The mechanism of action of arbidol against influenza virus.Selection and characterization of arbidol-resistant mutants[J].Antiviral Research，1998，37(3)：89.

[5] Glushkov R G，Guskova T A，Krylova L Y, et al.Mechanisms of arbidole′s immunomodulating action[J].Vestn Ross Akad Med Nauk，1999，(3)：36-40.

[6] Steck E A，Brundage R P，Fletcher L T.Some applications of the Nenitzescu reaction[J].J Org Chem，1959，24(11)：1750-1752.

[7] Bell M R，Oesterlin R，Beyler A L, et al．Isomeric Mannich bases derived from ethyl 5-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylate[J]．J Med Chem，1967，10(2)：264-266.

[8] Patrick J B,Saunders E K.Studies on the Nenitzescu synthesis of 5-hydroxyindoles[J].Tetrahedron Letters，1979，20(42)：4009-4012.

[9] 王钝，赵燕芳，席荔梅，等.6-溴-5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物的合成及其抗病毒活性[J].中国药物化学杂志，2003，13(14)：200-204.

[10] 闻韧.药物合成反应[M].北京：化学工业出版社，2002：125-127.

[11] 张珂良，宫平.1-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯[J].精细与专用化学品，2007，15(13)：14-16.

[12] 万杰，吴成龙，李梅，等.3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的合成[J].中国医药工业杂志，2010，41(1)：14-16.