噻托溴铵和沙美特罗／丙酸氟替卡松联合治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效

吴健卫，徐方林，冯立娅，熊小明，胡燕霞

（九江市第一人民医院呼吸科，江西 九江332000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，易反复发作，进行性发展，其病程可分为急性加重期与稳定期。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是指在疾病的过程中，出现超越日常状况的持续恶化、并需改变基础COPD常规用药者，在短期内出现咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现［1］。AECOPD是导致患者死亡的主要原因，住院AECOPD患者的病死率高达11%，约半数患者出院后6个月将至少再入院1次，因此预防AECOPD的发作和提高AECOPD的治疗效果对于改善AECOPD患者的预后和生活质量具有重要意义。AECOPD主要治疗药物包括支气管舒张剂、糖皮质激素及抗生素。支气管舒张剂（包括长效抗胆碱能药物噻托溴铵和长效β2受体激动剂沙美特罗）被推荐用作控制COPD症状的一线治疗［2］。经查阅近年国内外文献，噻托溴铵与其他类型支气管扩张药和吸入型激素联合应用治疗AECOPD的相关研究甚少。本研究旨在探讨联合使用噻托溴铵和沙美特罗／丙酸氟替卡松对AECOPD患者的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月至2010年6月在九江市第一人民医院确诊为AECOPD患者60例，男35例，女25例，平均年龄（62.0±4.5）岁，平均病程（16.0±5.2）年。诊断标准参照我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）［1］。除外合并呼吸衰竭需要机械通气、支气管哮喘、合并其他严重的身心疾病、近1个月内全身使用过糖皮质激素、使用本试验药物有禁忌证的患者。采取单盲随机法将患者分为A、B、C组，每组20例，3组患者在年龄、性别构成比、第1秒用力呼气量（FEV1）等方面相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

A组给予噻托溴铵干粉胶囊（正大天晴公司生产，规格：18μg·粒－1，批号：090703）18μg，1次·d－1；B组给予沙美特罗／丙酸氟替卡松（商品名：舒利迭，葛兰素史克公司生产，规格：沙美特罗／丙酸氟替卡松 50μg／250μg，批号：R422846，R402131，R451472，R446447）1吸，2次·d－1，每天早晚吸入；C组同时给予噻托溴铵和舒利迭，使用方法同上。所有病例均给予吸氧、祛痰、抗生素等常规综合治疗。治疗2周后观察疗效。

1.3 观察指标

1）临床疗效。判断标准：有效为咳嗽、咳痰、呼吸困难减轻，肺部啰音明显减少或基本消失，血象明显好转或恢复正常；无效为临床症状体症无明显改善或加重，血象无变化或升高。2）肺功能指标。治疗前及治疗后2周分别测量FEV1，FEV1占预计值百分比（FEV1／预计值）、占用力肺活量的百分比（FEV1／FVC）。3）动脉血气分析指标。4）安全性观察指标。所有患者均于研究开始前及结束时进行心电图、血常规、肝功能、肾功能检查，详细记录研究期间发生的各种不良反应。

1.4 统计学方法

所有数据采用SPSS 17.0软件处理，计数资料采用χ2检验，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

A组有效15例，无效5例，有效率75.5%；B组有效16例，无效4例，有效率80.0%；C组有效19例，无效1例，有效率95.0%。A、B组治疗有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；A、B组分别与C组治疗有效率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 肺功能指标

3组治疗前肺功能指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后：3组的肺功能指标较治疗前均明显改善（P＜0.05）；C组与 A、B组比较，各观察指标均显著提高（P＜0.05）。见表1。

表1 3组治疗前后肺功能指标比较

表1 3组治疗前后肺功能指标比较

组别 n 时间 FEV1V／L FEV1／FVC／% FEV1／预计值／%A组 20 治疗前1.28±0.42 53.12±4.42 48.56±4.20治疗2周后 1.65±0.14＊Δ 59.50±2.56＊Δ 54.40±5.10＊Δ B组 20 治疗前 1.35±0.38 53.10±4.38 49.21±3.46治疗2周后 1.70±0.13＊Δ 59.84±3.16＊Δ 55.32±4.62＊Δ C组 20 治疗前 1.32±0.41 53.11±4.26 49.16±3.54治疗2周后 1.95±0.45＊ 68.45±3.68＊ 65.38±4.52＊＊P＜0.05与治疗前比较；ΔP＜0.05与C组治疗2周后比较。

2.3 动脉血气分析指标

3组治疗前动脉血气分析指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后：3组的动脉血气分析指标均较治疗前明显改善（P＜0.05）；A、B组与C组比较，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）和动脉血氧分压（PaO2）均显著提高（P＜0.05）。见表2。

表2 3组治疗前后动脉血气分析指标比较，p／kPa

表2 3组治疗前后动脉血气分析指标比较，p／kPa

组别 n 时间 PaCO2 PaO2 A组 20 治疗前8.94±0.55 8.51±0.68治疗2周后 6.10±0.57＊Δ 9.97±0.84＊Δ B组 20 治疗前 8.85±0.71 8.25±0.60治疗2周后 5.88±0.55＊Δ 10.11±0.69＊Δ C组 20 治疗前 8.85±0.68 8.51±0.68治疗2周后 5.66±0.58＊ 10.77±0.86＊＊P＜0.05与治疗前比较；ΔP＜0.05与C组治疗2周后比较。

2.4 不良反应

C组不良反应主要为轻微的口干，发生2例；A组口干2例；B组口干及声嘶1例。各组均无因不良反应而提前终止研究或出现严重不良反应者。

3 讨论

COPD是一种具有气流受限为特征的疾病，气流受限通常是渐进性的，肺功能下降是COPD的主要标志，COPD的发病机制尚未完全明了，普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞增加，部分患者有嗜酸性粒细胞增多［1］。尽管目前治疗COPD的药物并不能改善患者肺功能的持续恶化，但已存在许多药物来缓解症状、减少并发症，甚至延缓肺功能下降速率。

噻托溴铵是异丙托溴铵的衍生物，是一种新型的抗胆碱能药物。噻托溴铵和异丙托溴铵对M1、M2及M3受体的亲和力是相似的，但是噻托溴铵与M1、M3受体的解离速度要比异丙托溴铵慢100多倍［3］。同时，噻托溴铵能更加迅速地与 M2受体分离，减少了乙酰胆碱的释放，减轻M2受体兴奋对支气管扩张的负面效应［4］。噻托溴铵可抑制上皮细胞释放羟基花生四烯酸、抑制肺泡巨噬细胞释放中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化活性物质，故具有抗炎作用。另外，与其他抗胆碱能药物一样，噻托溴铵还能够减少气道分泌物。已有研究结果证实，噻托溴铵通过选择性阻断气道平滑肌上M3受体而发挥长效扩张支气有强大、持久的支气管扩张和保护作用［5－6］。它使气道24h保持开放，避免了气道反复的塌陷和开放以及气道组织间的摩擦，可阻止气道炎症的发生及改善夜间支气管收缩症状。通过减少黏液分泌，使痰量减少，咳嗽、咳痰症状随之改善。本研究的结果亦表明，单独使用噻托溴铵治疗后肺功能较治疗前有明显改善（P＜0.05）。

舒利迭是吸入型长效β2肾上腺素能受体激动剂（沙美特罗）和 吸入型糖皮质激素（丙酸氟替卡松）的混合干粉吸入剂。最近国内外研究［7－8］显示AECOPD患者吸入沙美特罗／氟替卡松能发挥互补的药理作用，较好地改善患者的症状，改善肺功能。沙美特罗通过选择性激动气道平滑肌上的β2肾上腺素受体发挥扩张支气管作用。AECOPD主要是气道炎症反应明显导致临床症状加重，减轻气道的炎症反应是缓解AECOPD临床症状的关键。长效β2受体激动剂也可通过抑制气道平滑肌细胞的增殖和炎性介质的释放，以及中性粒细胞的激活发挥抗炎作用［9］。丙酸氟替卡松可作用于炎性反应的多个环节，抑制多种炎性细胞的活化和炎性因子的生成，减轻气道炎性反应。沙美特罗能够加速糖皮质激素受体向细胞核的移位，促进其敏感基因的转录，从而增强其抗炎活性，这样有助于减少糖皮质激素的用量。本研究观察到舒利迭治疗2周后肺功能较治疗前有明显改善（P＜0.01），提示联合使用β2受体激动剂与糖皮质激素可达到协同增效的作用。

最近国内外研究［10－11］比较舒利迭联合噻托溴铵、舒利迭单用和噻托溴铵单用在中、重度COPD患者肺功能指标上的改善情况，结果显示联合组的气道顺应性、FEV1均优于其他2组。本研究结果显示，使用噻托溴铵及沙美特罗／丙酸氟替卡松患者动脉血气分析指标显著改善，PaCO2较治疗前下降，PaO2较治疗前升高，肺功能指标亦得到改善，FEV1、FEV1／FVC及FEV1／预计值显著提高，且联合治疗组治疗后较单独治疗组治疗后各项指标改善显著，且无明显相关药物不良反应。

综上所述，对AECOPD患者联合使用噻托溴铵和沙美特罗／丙酸氟替卡松不仅可通过应用抗胆碱能药物和β2受体激动剂以不同机制扩张支气管来增加疗效，而且还兼顾了吸入型糖皮质激素的协同作用。因此，联合用药治疗AECOPD是一条良好途径。

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