慢性阻塞性肺疾病稳定期血清肺表面活性蛋白D和C-反应蛋白与各因素之间的关系探讨

周忠海，雷 霆，颜春松

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是呼吸系统的常见病和多发病，我国40岁以上人群的 COPD患病率达8.2%［1］。目前COPD居全球死亡原因第四位，到2020年COPD死亡率将上升至第三位。COPD被认为是一种炎症疾病，以进行性气流受限和肺实质破坏为特征。该炎症过程不仅仅局限于肺部，还存在持续的低水平全身炎症反应［2］。C-反应蛋白 (CRP)被认为是一种非特异性系统炎症标志物，血清浓度与COPD患者的住院率和死亡率密切相关，但CRP主要产生于肺外器官，受多种因素影响，缺乏肺组织特异性。然而，肺表面活性蛋白D(SP-D)主要由肺部的Ⅱ型肺泡上皮及Clara细胞分泌，在肺损伤时血清SP-D显著升高［3］。本研究通过检测COPD稳定期CRP与SP-D浓度，探讨其浓度变化与其他因素的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009年1月—2010年3月在我院门诊随访COPD患者35例 (COPD组)和门诊健康体检者13例 (对照组)。纳入标准:患者符合《COPD诊治指南 (2007年修订版)》中的诊断标准，急性加重缓解后超过2个月;排除标准:支气管扩张、结核、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、全身其他部位急性和慢性炎症性疾病、肿瘤性疾病、间质性肺疾病、风湿性疾病以及其他可能致血清CRP和SP-D浓度发生变化的疾病。

1.2 资料收集方法 在研究对象门诊随访及体检时，收集年龄、性别、吸烟量、是否戒烟，测量身高、体质量等临床信息，并测定肺功能 (通气功能+舒张试验)。

1.3 血标本收集和处理 抽取晨起空腹静脉血，CRP、中性粒细胞比例、白细胞数由本院检验科检测;5 ml不抗凝，静置1～2 h，待上层血清析出，立即以1 000 g转速离心10 min，将血清与血细胞迅速分离，取上层血清1 ml，装入编号EP管中，放入-70℃冰箱中冻存，待标本收集完全后，采用人SP-D定量ELISA试剂盒 (上海西唐生物有限公司)测定。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料以 (±s)表示，采用方差分析，对各因素采用Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD组与对照组临床状况比较 年龄、吸烟量、性别构成、白细胞数、中性粒细胞比例间差异无统计学意义 (P＞0.05)，而COPD组血清CRP与SP-D显著高于对照组，COPD组1 s用力呼气量占预计值百分数 (FEV1%预计值)、1 s用力呼气量占用力肺活量百分数 (FEV1/FVC)、体质指数显著低于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，具体见表1。

表1 COPD组与对照组的临床状况比较Table 1 Comparisons of clinical data between the COPD group and the control group

2.2 CRP及SP-D与其他指标的关系 COPD患者的体质指数与CRP之间具有显著正相关，Pearson相关系数为0.21;COPD患者血清SP-D与FEV1%预计值具有显著负向相关，Pearson相关系数为-0.48;CRP与SP-D无显著相关性，具体见表2。

3 讨论

COPD被认为是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒异常炎症反应有关［1］。本临床研究的主要目的是为探索COPD稳定期血清CRP、SP-D的变化及与其他因素的相关性，本研究发现CRP和SP-D显著高于健康对照组，CRP与体质指数显著正相关，SP-D与FEV1%预计值显著负相关，二者与中性粒细胞比例、白细胞数、吸烟量及FEV1/FVC无显著相关性。

心血管危险因素、癌症以及可致急慢性炎症的疾病均可使CRP升高［4］，运用RT-PCR和免疫组织化学技术，发现SPD广泛存在于全身多处黏膜表面，表达SP-D的器官还包括:气管、大脑、唾液腺、心脏、前列腺、肾脏和胰腺，表达SP-D的细胞还包括:肺泡巨噬细胞、皮肤、食道、小肠、泌尿道的上皮细胞等［5］，上述部位的急慢性炎症病变均有可能使SP-D升高，本研究在制定纳入和排除标准时考虑到上述因素对SP-D的影响。CRP于炎症发生后6～8 h开始升高［6］，Koutsokera等［7］研究显示，Anthonisen I型COPD急性加重患者经治疗后可在3 d显著降低，提示CRP随着炎症变化较快;另有研究显示，急性肺损伤小鼠血清SP-D受损后第5天开始显著升高，21 d时仍高于基础水平，1个月后与基础SP-D无显著差异［8］，提示SP-D恢复正常需要1个月左右，故本研究选择COPD急性加重缓解超过2个月作为入选标准，以避免急性加重对二者浓度影响。

有证据显示，COPD存在“肺外或系统炎症”，并可通过系统炎症标志物升高的水平确定其严重程度［9］。CRP是这些炎症标志物中的一种，它主要由肝脏细胞合成，反应组织损伤及系统炎症严重程度。Gan等［10］研究发现，CRP在COPD稳定期吸烟者及肺功能降低者显著升高，这与本研究结果相似。本研究发现，CRP与体质指数存在正向相关性，这与Marie-Kathrin Breyer等的研究相似，去除肥胖患者本身存在脂肪量的影响，脂肪细胞增加可使脂肪细胞因子分泌增加，进一步使肝细胞产生和分泌CRP增加，体质指数低者与高者比较，CRP增高的程度显著减小［11］，因此可出现CRP与体质指数负向相关性，这提示COPD可能存在脂肪诱导的全身炎症。

SP-D主要由Ⅱ型肺泡细胞和呼吸性细支气管上clara细胞分泌，属于胶原凝集素亚族，具有调节免疫和炎症的作用，有助于机体对病原体清除［12］。Sin等报道，SP-D是一种与肺特定相关，并可在血中检测到的蛋白，血中SP-D变化与肺部病理变化存在相关性，SP-D可能是COPD的肺部特异标记［13］。敲除SP-D基因鼠肺部的巨噬细胞被激活、金属蛋白酶产生增多、肺组织的肺气肿改变［8］，说明SP-D与COPD发病及病情进展关系密切。本研究发现SP-D与FEV1%预计值存在负相关性，Sin等的研究也显示，重度和极重度COPD稳定期SP-D浓度与FEV1值呈负向相关，虽然肺部损伤严重者肺部合成SP-D降低，但肺损伤后，已合成存储在肺内SP-D可入血，这使肺损伤严重者SP-D浓度反而高，另外，COPD可导致全身炎症反应，可能存在其他部位分泌SP-D入血。本研究显示COPD患者血清SP-D显著高于健康人，这与Mutti等［14］的研究相似，COPD存在持续慢性肺部炎症，可促使SP-D分泌增加，肺上皮渗漏作用增强，可能与SP-D浓度升高有关。

综上所述，在COPD稳定期，CRP显著升高，BMI与CRP呈正向相关，在COPD病程中可能存在脂肪细胞诱导的全身炎症;SP-D显著升高，且与FEV1%预计值呈负相关，SP-D可能是监测COPD严重程度的生物标记物。

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