老年冠心病患者血清白细胞介素6及高迁移率族蛋白B1水平的观察

史恒川 刘俊恒 朱建一

冠心病(coronary heart disease，CHD)是由多种因素引起的疾病，炎症反应在冠状动脉粥样硬化(AS)的发病过程中起到极其重要的作用［1］。白细胞介素6(interlekin－6，IL－6)又称前炎症细胞因子，是炎症反应的一个中枢性调节因子;高迁移率族蛋白 B1(HMGB1)作为一种敏感性的、非特异性的炎性标志物，在炎症、肿瘤、动脉粥样硬化等病理过程中起着重要的作用［2］。本文通过观察CHD患者体内的 IL－6、HMGB1水平变化，来探讨它们之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选对象92例，均为本院2009年8月至2010年11月确诊的CHD患者，符合世界卫生组织(WHO)制定的 CHD诊断标准［3］，男 53例，女 39例，年龄65～88岁，平均(76.7±6.2)岁，包括稳定型心绞痛(SAP)34例，不稳定型心绞痛(UAP)28例，心肌梗死(AMI)30例。根据冠状动脉造影检查显示病变累及左前降支，左回旋支与右冠状动脉的支数，分为单支病变者(34例)，双支病变者(30例)，三支病变者(28例)。冠脉造影以冠状动脉狭窄≥50%作为诊断标准。同期选择来我院进行健康体检的老干部78例，年龄63～89岁，平均(75.4±7.6)岁。男45例，女33例。经体检各项标准均正常，多层螺旋CT(MSCT)冠状动脉造影成像未发现可辨认的斑块或狭窄，排除近期内有肝胆疾病、心脏疾病、急性损伤、感染、风湿活动、恶性肿瘤等疾病。2组人群的年龄比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 研究方法 所有研究对象均抽取早晨空腹静脉血，标本采集后3 h内分离血清并于－20℃冰箱保存。IL－6、HMGB1均采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定，HMGB1试剂盒为美国ADL公司产品，IL－6试剂盒为深圳晶美生物工程有限公司产品，严格按照试剂盒说明书进行操作，用GENESIS RPM 150全自动酶免疫系统检测，绘制标准曲线求出标本中IL－6、HMGB1的浓度。

2 结果

2.1 CHD各组临床资料之间的关系 比较CHD各组中CHD危险因素如性别、高血压、肥胖、糖尿病、吸烟、CHD家族史，入选对象在CHD危险因素方面差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 CHD各分组CHD危险因素比较(n)

2.2 CHD组及各分组与对照组IL－6、HMGB1水平比较 与对照组相比，CHD组病人血清IL－6、HMGB1水平均显著升高，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

2.3 CHD患者各组与对照组IL－6、HMGB1水平比较CHD各组中IL－6、HMGB1水平与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)，随着病情的进展，CHD各组中IL－6、HMGB1水平逐渐增高，且各组间两两比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 CHD组与对照组IL－6、HMGB1水平比较(±s)

表2 CHD组与对照组IL－6、HMGB1水平比较(±s)

注:与对照组比较，＊＊P＜0.01;与SAP组比较，△P＜0.05;与UAP组比较，▲P＜0.05

组别 IL－6(ng/L) HMGB1(μg/L)对照组(n＝78)8.33±2.19 1.89±0.33 CHD组(n＝92) 13.72±3.75＊＊ 3.12±1.17＊＊SAP组(n＝34) 11.84±3.37＊＊ 2.58±0.99＊＊UAP组(n＝28) 13.51±2.12＊＊△ 3.22±1.02＊＊△AMI组(n＝30) 15.44±4.09＊＊△▲ 3.99±1.27＊＊△▲

2.4 CHD组中冠脉病变程度与IL－6、HMGB1水平之间的关系 CHD组中，随着冠状动脉病变支数的增加，IL－6、HMGB1水平也逐渐增高，两两比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

3 讨论

CHD以AS为病理基础，炎症与AS的形成有密切的关系，炎症细胞与炎症因子在AS发生、发展过程中起着重要作用。IL－6主要是由单核细胞和巨噬细胞产生多生物活性的细胞因子，可诱导急性期炎性反应的产生，促进多种免疫细胞的分化及活化，在炎症反应过程中扮演重要角色，是CHD的一个重要危险因子，被认为是心血管事件危险最强有力的预测因子之一［4］。IL－6可以促进血管内皮细胞表达黏附分子和其他炎症递质，增强局部的炎症反应，趋化、活化中性粒细胞和单核细胞至炎症部位，同时活化的炎症细胞又大量表达IL－6，形成一个正反馈过程，从而加重损伤部位的炎症反应。

表3 CHD组冠脉病变程度与IL－6、HMGB1水平比较(±s)

表3 CHD组冠脉病变程度与IL－6、HMGB1水平比较(±s)

注:与单支病变组比较，＊＊P＜0.01;与双支病变组比较，△P＜0.05

CHD 分组 IL－6(ng/L) HMGB1(μg/L)单支病变组(n＝34)12.72±2.05 2.52±0.79双支病变组(n＝30) 14.01±1.92＊＊ 3.04±0.93＊＊三支病变组(n＝28) 15.99±3.33＊＊△ 3.79±1.21＊＊△

本文中老年CHD患者IL－6水平明显高于对照组(P＜0.01)，提示IL－6可能参与了动脉粥样斑块的形成和发展的各个阶段，这与国内学者研究一致［5］。在CHD组各分组比较中，IL－6含量为AMI组＞UAP组＞SAP组，各组间水平有显著性差异(P＜0.05)。推测血清IL－6水平升高可侵蚀斑块内的基质，从而导致不稳定斑块破裂，影响急性冠状动脉综合征的发生、发展。将IL－6水平与冠状动脉造影结果相比较，结果显示IL－6水平在单支、双支及三支病变间有统计学差异(P＜0.05或P＜0.01)，且随着冠状动脉病变范围的增加，IL－6水平有逐渐增高的趋势，提示IL－6水平与老年CHD的冠脉病变程度有一定的相关性。研究显示［6－7］，IL－6 与CHD的预后关系密切，其浓度升高者发生CHD、急性冠脉综合征的危险性增加，发病后病死率高。

研究表明，HMGB1作为一种晚期炎性因子，介导炎症的发展过程，在AS中发挥着重要的调节作用［8］。HMGBl是一种广泛存在于高等真核细胞中的染色体结合蛋白，位于大多数细胞的胞核和胞浆中，作为基因调控蛋白，参与DNA的重组、修复。在一般环境条件下，HMGBl的表达量维持在基础水平［9］。组织细胞的坏死、损伤，均可使HMGBl游离并释放至细胞外和血液中。正常血管壁内存在HMGB1的表达，分布比较均匀，内皮细胞损伤后其细胞内的HMGB1将释放到胞外。HMGB1可以诱导邻近内皮细胞表达分泌细胞黏附因子1(ICAM－1)、血管细胞黏附分子－1(VCAM－1)和白细胞介素(ILs)等炎症因子［10］，这些炎症因子会趋化、活化单核和(或)巨噬细胞在炎症部位的浸润，进一步加重内皮细胞的损伤，同时活化的炎症细胞也会主动分泌HMGB1，进而产生更多的炎症因子，形成一个正反馈过程，加快AS的形成。HMGB1还可以诱导邻近内皮细胞高表达晚期糖基化终产物受体(RAGE)，而研究显示RAGE参与了糖尿病、淀粉样变性和动脉硬化症等病理过程［11］。当血管内皮细胞损伤后，大量分泌的HGMB1可刺激血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖，移行入内膜，导致内膜增厚，国外研究表明［12］，HMGB1是机械损伤和(或)炎症引发的血管重构的强力刺激因子，在动脉粥样硬化和再狭窄的血管重构中发挥重要作用，参与动脉粥样硬化和血管成形后再狭窄等病理过程，病理研究显示HGMB1在人AS病变中表达增高，其中在脂肪纤维化病变中表达最高并且与巨噬细胞浸润明显相关［13］。本文中老年CHD患者HMGB1水平明显高于对照组(P＜0.01)，提示HMGB1可能是先天免疫细胞对内皮细胞损伤反应的关键分子，从而在AS早期引发剧烈的炎性反应。在CHD组各分组比较中，HMGB1水平随着CHD病情的加重明显增加，且随着冠状动脉病变累及支数的递增，炎症范围的扩大，HMGB1也呈上升趋势，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示HMGB1水平与冠状动脉病变的程度密切相关，其水平与AS形成和发展密切相关，同时也与CHD进展及不良事件有关。

本研究表明，与正常健康老年人相比，老年CHD患者 IL－6、HMGB1 水平明显升高，提示 IL－6、HMGB1都可以通过炎症反应促进AS的发生和发展，并与CHD的进展及不良事件呈正相关，可作为预测冠状动脉事件的指标。

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