结直肠癌患者血清中IGF-1、MMP-7和IGFBP-3水平分析

刘天舟，王 瑞

郑州大学第一附属医院肿瘤科郑州450052

近年来结直肠癌发病率和病死率逐年上升，从总体看，平均5 a生存率却只有20% ～25%，其治疗并未取得突破性进展［1］。化疗是肿瘤综合治疗的一个很重要的部分。寻找特异性强、敏感性高、易于检测的指标来预测化疗疗效是国内外学者关注的焦点。作者检测了36例结直肠癌和30例结直肠良性疾病患者以及30例正常体检者血清中胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、人基质金属蛋白酶-7(matrix metalloproteinase-7，MMP-7)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)水平，探讨其在结直肠癌化疗效果判断中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 结直肠癌组:选择郑州大学第一附属医院2007年2月至2010年6月肿瘤内科和肛肠外科结直肠腺癌患者36例，年龄40～78岁，中位年龄45岁，男16例，女20例;所有病例均经结直肠镜活检确诊，原发灶未能切除者12例，其余均为术后复发或已有转移病灶者;转移部位:肝脏转移12例，腹主动脉旁淋巴结4例，腹腔广泛转移4例，其他部位4例;原发灶及转移灶在CT、MRI或B超上均具有可测量病灶;伴有心脏疾患、肾功能不全及糖尿病等代谢性疾病患者除外。结直肠良性疾病组患者主要来自肛肠外科，为同期住院患者30例，年龄30～70岁，中位年龄45岁，男15例，女15例。主要包括直肠肛管周围脓肿、直肠脱垂、肠粘连、肠梗阻、肠套叠、成人巨结肠症、结肠冗长症、慢性顽固性便秘、家族性结直肠多发性息肉等;均无心肺疾病，无糖尿病等代谢性疾病。所有病例KPS评分≥60分。正常对照组30例，主要来自该院同期健康体检者，年龄35～75岁，中位年龄42岁，男15例，女15例。36例结直肠癌患者均应用FOLFOX6方案化疗。化疗4个周期后按照实体瘤疗效评价标准［2］评价疗效。22例患者评价为有效，包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)，14例患者评价为疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。

1.2 标本采集 结直肠癌患者化疗前及化疗第4周期后分别抽取患者空腹静脉血3 mL，室温下静置3～4 h，3 500 r/min离心10 min，留取上清后于－20℃冰箱保存待测。结直肠良性疾病和正常对照者亦采空腹静脉血3 mL，余处理相同。

1.3 血清IGF-1、MMP-7和 IGFBP-3检测 采用ELISA法检测。具体操作步骤严格按照试剂说明书进行。IGF-1试剂盒购自上海信然生物技术有限公司。MMP-7试剂盒购自上海亨代劳科技有限公司。IGFBP-3试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司。

1.4 统计学处理 采用SPSS 11.0进行分析。3组患者血清IGF-1、MMP-7和IGFBP-3水平的比较采用单因素方差分析，组间两两比较用LSD-t检验;结直肠癌患者化疗前后血清IGF-1、MMP-7和IGFBP-3水平的比较用配对t检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 3组患者血清中 IGF-1、MMP-7和 IGFBP-3的水平比较 见表1。

2.2 化疗有效和SD+PD结直肠癌患者化疗前后血清中IGF-1、MMP-7和IGFBP-3的水平比较见表2。

表1 3组患者血清中IGF-1、MMP-7和 IGFBP-3的水平 μg/L

表2 化疗有效和SD+PD结直肠癌患者化疗前后血清中IGF-1、MMP-7和IGFBP-3的水平 μg/L

3 讨论

寻找能预测化疗疗效的特定基因和标志物是近年来国内外研究的热点。IGF-1是体内重要的促有丝分裂因子，可促进细胞的增殖，抑制细胞凋亡［3-4］。IGFBP-3通过竞争性与IGF-1受体结合，下调IGF-1生物活性，抵消其促肿瘤生长效应，从而发挥生长抑制或诱导肿瘤细胞凋亡的作用。越来越多的证据［4-6］表明IGFBP-3还可不依赖于IGFs直接抑制细胞的增殖，促进细胞凋亡。关于IGF-1和IGFBP-3与肿瘤关系的报道不一致。研究［7］显示应用蒽环类为基础方案后IGF-I无变化或明显下降。Kummel等［8］报道接受蒽环类和多西类乳癌辅助治疗患者，治疗中IGF-I和 IGFBP-3水平明显升高。体外实验［9］显示基因毒性药物能增加肿瘤细胞系IGFBP-3蛋白水平。IGF-1和IGFBP-3与结直肠癌关系国内外少有报道。Wei等［10］的研究认为，高胰岛素血症、IGF-1和IGFBP-3参与了结肠癌的致病机制，增加了结肠癌发生的危险性。Haydon等［11］则在另一项研究中显示结直肠癌患者血清高水平 IGFBP-3与结直肠癌相关死亡率下降48%相关，而IGF-I与患者预后不相关。

MMPs属于蛋白质水解酶家族，参与细胞外基质的降解并调控肿瘤微环境。MMP-7在肿瘤细胞的上皮和腺上皮组织中合成，直接参与结直肠癌浸润和转移过程［12］。Maurel等［13］报道血清 MMP-7高水平与转移性结直肠癌预后差相关。MMP-7具有泛IGFBP蛋白酶活性，MMP-7蛋白水解 IGFBP-3在调控IGF-I生物活性方面发挥重要作用［14］。该研究显示肿瘤发生过程中MMP-7水平明显升高，IGFBP-3水平明显下降;化疗有效患者化疗后血清IGFBP-3水平升高，MMP-7水平下降，提示 MMP-7可能通过水解IGFBP-3而发挥促肿瘤作用。

总之，血清IGFBP-3和MMP-7水平可能具有预测化疗疗效的价值。在以后的临床工作中，应加大样本量验证该结果。

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