TGF-β超家族成员介导的信号转导通路和对肿瘤发生的影响

李珍祖

（1.山东职业学院生物工程系 山东 济南 250104；2.山东大学生命科学学院 山东 济南 250100）

转化生长因子超家族 （Transforming growth factor beta，TGF-β）是一类结构相似，功能相关的超家族分子，主要包括骨形态生成素、激活素和抑制素三类分子。TGF-β超家族成员不仅在早期胚胎的细胞、组织的分化过程中起重要的调控作用，近年来研究还发现，TGF-β在对细胞周期调控过程、组织修复过程中，作为肿瘤发生的负调控因子，抑制细胞增殖而抑制肿瘤发生的过程中起重要作用。然而，一旦肿瘤发生后，TGF-β就会促进肿瘤的迁移和发生[1]。本文主要讨论了TGF-β的形态结构特征、信号转导通路以及对肿瘤发生的影响。

1 TGF-β超家族成员及信号转导通路

图1 TGF-β介导的两条信号转导通路（引自[7]）。

TGF-β超家族成员在各物种间具有很高的同源性，作为配体时通常以同源或异源二聚体发挥作用。在分子结构上，TGF-β超家族成员具有相对保守的七个Cy s残基，其中6个保守Cys残基参与形成亚单位内的二硫键,这一结构被称为Cys结，用以维护分子内部结构的稳定性。另外一个Cys残基则参与形成链内二硫键，将两个单体链接成具有生物活性的二聚体结构同相应配体具有高亲和力结合的受体为Ⅰ型和Ⅱ型受体,即 TGF-βRⅡ和 TGF-βRⅠ。 TGF-βRⅡ属于与Ser/Thr激酶偶联的受体，一旦与配体结合后就会发生自身磷酸化，并且活化TGF-βRⅠ[3]。TGF-β生物效应的发挥有两种方式，一种是经典的依赖Smad的信号转导途径，一种是非Smad依赖性的信号转导途径[4]（图1）。在Smad介导的信号转导途径中，活化的TGF-βRⅠ可以磷酸化Smad分子C末端的Ser使其活化，主要是Smad2和Smad3。Smad2/3能够结合Co-Smad分子，即Smad4，形成的Smad复合物最终入核并同其他的序列特异性转录因子结合，调控目的基因的表达。非Smad依赖性的信号转导途径的活化机制虽然还在进一步的研究中，但活化的TGF-βR可以参与调控GTPases Rac1、细胞周期蛋白 Cdc42、RhoA 、Ras、JNK 以及 ERK1/ERK2等的活性，而这些基因都与细胞周期调控以及肿瘤发生的有密切关系[5]。另外，磷酸化的TGF-βRⅠ能够直接真核生物延伸因子eEF1A1Ser-300磷酸化，而这一位置的磷酸化会导致氨酰tRNA的补充受阻，从而影响蛋白合成[6]。

其一是经典的Smad依赖性信号转导。另外一条则是通过同G蛋白、有丝分裂原蛋白相关联的非Smad依赖性的信号转导途径。同时，TGF-βRⅠ还能够直接同eEF1A1发生作用，对蛋白合成进行调控。

2 TGF-β信号转导通路对肿瘤发生的影响

TGF-β超家族在哺乳动物中有超过30种的细胞因子，在胚胎细胞生长发育的早期就已经开始参与细胞的分化调控。除此之外，TGF-β超家族还通过信号转导广泛参与各种细胞和组织的调控，如参与软骨细胞的生长、分化、增殖，成熟和凋亡，抑制淋巴细胞、免疫活性细胞的分化、增殖等。近年来发现，TGF-β超家族成员介导的信号转导对卵泡细胞和卵母细胞的生长发育及成熟也起重要的调控作用[8]。同时研究还发现TGF-β超家族成员介导的信号转导对肿瘤的发生有重要影响，在信号转导途径中，任何一个转导成员表达异常或突变、失活都将使机体细胞丧失TGF-β的对细胞增殖调控的生物学效应而导致肿瘤的发生[9]。

2.1 TGF-β对细胞周期的调控

真核生物的细胞周期主要包括G1期、DNA合成期（S期）、G2期和有丝分裂期（M期），而细胞不同时期之间的转换要依赖一系列的细胞周期蛋白及细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）。 TGF-β对细胞命运的调控主要是通过对Cdk、分化因子和肿瘤抑制因子的表达等来调控细胞增殖和分化。TGF-β对细胞周期的调控主要发生在G1期，TGF-β能够诱导Cdk4合成水平降低，进而抑制Cdk2的活化而抑制细胞增殖。TGF-β在行使这一功能时，主要是通过诱导或激活肿瘤抑制因子如p15和p27等，进而协同抑制细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶的功能。尽管TGF-β受体引导的下游信号通路并没有完全弄清楚，但是有研究证明G蛋白活化涉及调控TGF-β介导的细胞生长抑制和分化信号通路，TGF-βRⅡ可以和周期蛋白B结合，然后诱导Cdc2结合到这一复合物中来，并使其磷酸化失活从而阻止细胞周期由G1期向S期的转变[10]。

2.2 TGF-β对细胞癌变影响机制

虽然我们上面提到TGF-β可以通过其介导的信号转导通路对细胞周期进行调控，然而细胞一旦出现癌变时，TGF-β就会从肿瘤抑制因子转变为促进肿瘤细胞增殖和存活。这一角色转换既涉及到肿瘤细胞基因组的遗传，又涉及到表观遗传学，尤其是“肿瘤抑制明星因子”p53的突变可能与这一转换密切相关。有研究表明原癌基因Ras的活化能够使突变的p53第15位丝氨酸发生磷酸化，磷酸化后的p53可以同TGF-β信号转导途径中的Smad2/3和p63结合成一个三聚体复合物，在缺乏完全免疫功能的小鼠中，这一复合物能够抑制转录因子p63功能的发挥，并借助于TGF-β促进上皮细胞向间质细胞转换（EMT）、侵入和代谢。因此p53突变引起的细胞癌变需要由TGF-β介导的细胞代谢的参与[11]。

除了p53之外，RAS-RAF-MAPK信号通路也可能在TGF-β的角色转换中起重要作用[12].

另外,某些表观遗传现象的发生同样可以促使TGF-β的角色转换。PGDFβ基因的低水平甲基化能够使TGF-β在胶质瘤细胞中促进癌细胞的增殖[13]。在头、颈和外阴的扁平细胞癌细胞中，具有信号转导功能的磷蛋白DAB2表观遗传水平的下调，DAB2的下调使TGFb能促进细胞迁移和增殖。DAB2表达水平的下调能够使TGF-β促进细胞迁移和增殖，而当DAB2表达水平恢复时，TGF-β又可以回复到对细胞迁移和增殖的抑制。重要的是，DAB2启动子的甲基化、其mRNA和蛋白质水平下调，都可能预示着头、颈扁平细胞新陈代谢发生病变[14]。

3 小结

TGF-β介导的信号转导通路在生物的生长分化过程中起着重要的作用：参与细胞外基质形成；对细胞周期进行调控；调节动物胚轴的图示形成等。 但近年来由TGF-β超家族成员介导的信号转导对卵泡的生长发育及成熟过程以及可能引起哺乳动物不育的影响，TGF-β在由抑癌向诱癌的角色转变同样引起了科研工作者的极大兴趣。虽然现在对TGF-β从肿瘤抑制因子转变为肿瘤细胞增殖和存活的诱导促进因子的详细机制不是完全完全清楚，但是研究者已经相继在结肠癌、胃癌、前列腺癌等癌细胞中发现TGF-β超家族成员所起的重要作用，并已经对这种机制开始进行探索，这为将来进一步的探讨细胞癌变、抑制或治疗肿瘤提供了可能。

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