抗凝和/或抗血小板药物致消化道出血的临床特点及影响因素

王玲玲，沈 薇，DOFFOEL Michel

1.重庆医科大学第二附属医院消化内科，重庆400010中国;2.斯特拉斯堡大学附属医院消化内科，斯特拉斯堡67091法国

目前，因心脑血管疾病而服用抗凝和/或抗血小板药的患者逐年增多，服用抗凝和/或抗血小板药一方面可保护心脑血管，另一方面有增加出血的风险，最常见的出血部位为消化道。近年来我们在临床工作中也发现服用抗凝和/或抗血小板药所致消化道出血的病例有增加趋势，因此了解分析此类患者消化道出血临床表现特点及影响因素对于临床具有重要的指导意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2009年7月1日～2010年6月30日于法国斯特拉斯堡大学附属医院消化内科因消化道出血住院的患者为研究对象，入组标准:呕血、黑便、便血和/或大便隐血阳性，排除因肝硬化食管静脉曲张破裂、胃癌、食管癌、结肠癌、炎症性肠病、痔疮、肛裂、肛管或手术吻合口溃疡、服用非甾体类药物(NSAID)致溃疡等导致的消化道出血。严重消化道出血的定义［1］:① 收缩压 ＜13.3 kPa;② 心率 ＞100 bpm;③ 输血量≥600 mL。

1.2 分组 根据患者是否服用抗凝和/或抗血小板药分为:对照组(A组，无服药史)，服药组(B组):包括阿司匹林(75～325 mg/d)、氯吡格雷(75 mg/d)、氟茚二酮(＜20 mg/d)、华法林(＜5 mg/d);按药物类别分为抗血小板组(B1组)、抗凝药组(B2组)及抗凝药联合和抗血小板药组(B3组)，分析比较各组年龄、性别、消化道出血严重程度、消化道出血方式、内镜下特征的差异，消化道出血与药物种类、质子泵药物、INR值的相关性。

1.3 统计学方法 所有收集的数据通过SPSS 13.0系统进行统计学分析。对于符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，计数资料间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 符合条件105例，A组26例，B组79例，其中B1组37例，B2组26例，B3组16例。B组有31例(39.2%)预防性服用质子泵抑制剂(PPI)。B1组中，31例(83.8%)为冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠脉支架植入术或搭桥术后的治疗，6例(16.2%)为短暂性脑缺血发作或卒中的治疗。B2和B3组中，28例(66.7%)为心房颤动的治疗，10例(23.8%)为肺部栓塞或下肢静脉炎的治疗，4例(9.5%)为心脏机械瓣膜的治疗。

2.2 A组与B组年龄及消化道出血率的比较(见表1) 两组男女性别无差异，但是B组的平均年龄大于A组(78.1岁 ±9.4岁 vs 61.5岁 ±17.8岁，P＜0.05)，B组严重消化道出血的发生率明显高于A组(57%vs 19.2%，P＜0.05)。

2.3 A组与B组出血形式及内镜下表现的比较 两组在出血形式上无显著差异，均可表现为呕血、便血/黑便或大便隐血阳性。排除3例因患者拒绝或年龄因素未做内镜的患者，A、B组患者内镜下主要表现为胃炎和溃疡，B组溃疡的发生率高于A组，B组、A组分别为34.2%，26.9%(P＞0.05)，两组均以十二指肠球部溃疡为主，但是胃溃疡的部位有所不同，A组以胃窦溃疡多见，而B组主要是胃体和胃底的溃疡。

2.4 药物各组消化道出血严重程度、出血形式及内镜下表现的比较 严重消化道出血的发生率以抗血小板组最高(B1组，64.9%)，其次为联合药物组(B3组，56.3%)，抗凝药物组最低(B2组，46.2%)，差异无统计学意义(P＞0.05)(见表2);无论是服用抗血小板药，还是抗凝药或者联合用药，患者消化道出血都可以表现为呕血、便血/黑便或大便隐血阳性，在B1、B2组以呕血便血为主(54%、61.5%)，而B3组以黑便及大便隐血阳性多见(56.3%)。内镜下，B1和B2组以溃疡为主，B1组为15例(40.5%)，B2组为9例(34.6%)，B3以憩室为主(31.3%，5/16)，溃疡3 例(18.8%)。

表1 A组与B组消化道严重出血的比较Tab 1 Comparison of the severity of gastrointestinal bleeding between group A and group B

表2 各药物组消化道出血严重程度的比较Tab 2 Comparison of the severity of gastrointestinal bleeding among group B1，B2 and B3

2.5 既往消化道出血或溃疡史对B组消化道出血的影响 30例有既往史的患者中17例(56.7%)患者发生严重消化道出血，49例无既往史的患者中有28例(57.1%)发生严重消化道出血，有无既往史在消化道严重出血发生率上无差异(P＞0.05)。

2.6 INR对抗凝药物组消化道出血的影响 42例B2组和B3组患者中，24例INR≥3(57.1%)，其中14例(58.3%)发生严重消化道出血;18例INR＜3的患者中，7例(38.9%)发生严重消化道出血，INR≥3患者严重消化道出血发生率高于INR＜3患者(P＞0.05)。

2.7 预防性服用PPI对B组消化道出血严重性的影响 B组中有39.2%患者预防性服用PPI(31/79)，其中20例发生严重消化道出血(64.5%)，48例未服用PPI患者发生严重消化道出血率为52.1%(25/48)，在严重消化道出血发生率上无差异(P＞0.05)。按照共识［2］需服用PPI的患者有45例，其中24例(53.3%)预防性服用了PPI，21例(46.7%)未预防性服用PPI，两者严重消化道出血的发生率无显著差异(P＞0.05)。

3 讨论

随着对心脑血管疾病治疗认识的加深，大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处［3］，且随着社会人口老龄化，服用抗凝药物治疗房颤的患者比例增多，故服用抗血小板和/或抗凝药物患者有逐年增多的趋势［4］。大量文献证实服用抗凝和/或抗血小板药可以增加消化道出血的发生率。本资料也显示，105例消化道出血的患者中病前服用抗血小板、抗凝药物史高达75.2%。Ibanez等［5］联合西班牙和意大利的一个大样本研究显示，服用抗血小板药物导致上消化道出血的OR值为3.4。我们的资料发现，服用抗血小板/抗凝药物的患者出血消化道严重出血的几率明显增加。考虑主要与药物作用机制相关，阿司匹林增加消化道出血风险的机制包括以下两个方面:①对血栓素A2(TXA2)介导的血小板凝集的抑制;② 对前列腺素(PG)E2和PGI2介导的胃黏膜保护作用的破坏;氯吡格雷主要通过抑制血小板释放生长因子(血管内皮生长因子)减少血管增生，减缓溃疡的愈合［2］而造成对消化道黏膜的损害，出血后不易自行止血。故临床实践中，对于消化道出血患者，必须询问是否有服用抗血小板或抗凝药物史;对于服用抗凝和/或抗血小板药患者出现消化道出血时，必须立即停止使用此类药物，并按照最新的临床指导建议［6］，尽早在出血后的24 h内行内镜检查。但对于服抗血小板药物患者，在出血停止后必须尽快重新继续服用，因为其出现心血管并发症的风险大于再出血风险。

十二指肠溃疡一般多发生于年轻人，但是本组资料观察显示以老年患者为主。英国的一项［7］研究报道:1989～1990年与1998～1999年比较，老年人因十二指肠溃疡致消化道出血的住院率显著增高，65～74岁患者增加26%，≥75岁患者增加42%;同时1990～1999年，75 mg阿司匹林处方量增加460%，口服抗凝药物增加200%，NSAID增加13%。2007年法国消化科医生学会ANGH发布的一个关于969例上消化道溃疡的流行病学调查同样显示［8］:十二指肠溃疡的发生率为52.9%，胃溃疡为38.2%，348例(36%)＜60岁，339例(35%)为60～79岁，317例(33%)为 ＞80岁。阿司匹林或非甾体类抗炎药物患者占的比例增多，且多发生在老年人中，68%的患者年龄＞60岁，27%＞80岁。幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染和服用NSAID为十二指肠溃疡形成的两个重要原因，但Weil等［9］指出对于≥60岁因消化道溃疡出血入院的患者，口服抗凝药物也是其形成的独立影响因素之一，其OR值为7.8。故对于抗凝和/或抗血小板药是否是十二指肠溃疡形成的独立影响因素，仍有待大量临床研究。

年龄是服用抗凝和/或抗血小板药发生严重消化道出血的一个重要影响因素，由于服用抗凝和/或抗血小板药患者多见于老年人，考虑老年人的肝肾功能减退使抗凝和/或抗血小板药物代谢缓慢，在体内蓄积，增加毒性;老年人多存在血管硬化，血管弹性差，影响止血，消化性溃疡并发出血的发生率较高;由于各脏器功能生理性衰退，常合并心脑血管等基础疾病，胃黏膜萎缩，胃动力障碍，胃黏膜血流灌注改变，供血减少等［10］，导致严重消化道出血率增加及消化道出血后并发症增多。在内镜下，本资料发现药物组溃疡部位主要在胃底胃体处，而对照者主要在胃窦处，考虑仍为年龄因素的影响，在组织学上，溃疡大多发生在幽门腺区(胃窦)与泌酸腺区(胃体)交界处的幽门腺区一侧，幽门腺区黏膜可随着年龄增大而扩大(假幽门腺化生和/或肠化生)，结果使与泌酸腺区黏膜之交界限上移，故药物组发生在胃底胃体处的溃疡较多［11］。故对于服用抗凝和/或抗血小板药患者发生消化道出血时，需综合考虑其病情，结合其基础疾病，给予正确及时的处理，以防并发症的发生，而内镜下需注意对胃底胃体处黏膜损伤情况的检查。

INR值是服抗凝药物患者出血的危险因素，随着INR的增高，患者发生消化道出血的几率越大。本组资料也显示INR≥3患者发生严重消化道出血率高于INR＜3患者。服用抗凝药物患者需要严格控制INR值，本资料可发现，在服用抗凝药物患者中，INR≥3有24例，即57.1%的消化道出血患者为过量服用抗凝药物，考虑为临床医生对服用抗凝药物患者的INR随访不足，或者患者对正确服用抗凝药物认识不足导致。因此临床医生需加强对服用抗凝药物患者的教育和随访，以预防过量服用药物导致出血意外的发生。对于INR的随访，各医院可成立专门随访服用抗凝药物患者的血栓防治门诊(anticoagulation clinics，AC)，其有效性逐步得到验证［12］;或者推荐患者使用现场即时检测INR仪器(point-of care test，POCT，类似于指血糖仪)，从而更有效地监测INR值［12］。

2008 年，美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学学会(ACC)联合美国胃肠学会(ACG)共同发布了专家共识［2］，以下均为服用抗凝和/或抗血小板药患者的高危因素:有既往消化道出血或溃疡史，联合服用抗凝和抗血小板药的患者，或者符合以下情况的两种:年龄＞60岁，使用糖皮质激素，消化不良或胃食管反流病症状。而本组资料中显示，有既往消化道出血或溃疡史及预防性服用PPI对消化道严重消化道出血率均无显著影响，考虑为本资料中，预防服用PPI患者均有1～2个高危因素，故在比较中，并不能如实反映各因素对严重消化道出血的影响，因此，需要更为严格的对照试验明确各因素对严重消化道出血的影响。

目前，对于服用抗凝和/或抗血小板药患者是否常规服用PPI仍存在争议，但对于服用抗凝和/或抗血小板药的高危患者，国内外专家已形成需要给予PPI进行保护的共识［2，13］。本资料显示，仅有53.3%的高危患者按照共识标准接受了PPI治疗，临床对于高危A类患者的保护明显不足。因此，我们应该提高临床医生对于正确使用抗凝和/或抗血小板药和PPI的认识。

总之，本组病例资料显示，在服用抗凝和/或抗血小板药的老年患者中，十二指肠球部溃疡出血是其临床特点。服用抗血小板和/或抗凝药物患者是增加严重消化道出血率的影响因素。对于消化道出血患者，询问有无服用抗凝和/或抗血小板药物史及药物种类，随访血图分析、INR值及大便隐血，均有临床指导意义。有无既往消化道溃疡或出血史及服用PPI是否对服用抗凝和/或抗血小板药患者具有影响作用，仍需大样本随机对照的临床研究。

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