我院2009年万古霉素使用合理性分析

高锦娟，陈风希

(1.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003;2.福建中医药大学药学系，福建 福州 350003)

万古霉素是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等所致重症感染的首选抗生素，在临床治疗学上占有重要地位。但因其具有较大的耳、肾毒性，加上近年来相继出现耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)[1]，万古霉素的临床合理应用引起了医药界的高度关注。笔者回顾性调查了本院2009年使用了万古霉素的78例住院患者的病历，了解和评价医院住院患者万古霉素应用情况，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性调查方法，统计2009年我院住院患者应用万古霉素(商品名稳可信)的病历共78份，通过查阅病历，获取有关临床信息。具体包括患者年龄、性别、临床诊断、科室，用药剂量、用法、使用时间、合用抗感染药物病原学检查、药物敏感性试验，血药浓度监测、用药前后实验室检查指标等，逐项录入计算机，采用Excel数据处理系统进行相关统计分析。

1.2 用药合理性判断标准

万古霉素的适应证为耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)或耐甲氧西林凝固酶阴性菌(MRCNS)、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)所致感染;青霉素过敏患者的严重革兰阳性菌感染;粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染;口服可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎。参照《抗菌药物临床应用指导原则》及相关文献[2]，并根据具体应用情况分为合理、基本合理、不合理。详见表1。

表1 抗菌药物合理应用判断标准

1.3 药物利用情况

根据第15版《新编药物学》和药品说明书规定确定万古霉素的限定日剂量(DDD)，计算其药物利用指数(DUI值)。DUI=用药总量/(用药天数 ×DDD)。DUI＞1表示使用不合理，DUI≤1表示使用合理。

1.4 临床疗效评价

按照卫生部1993年颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》，临床疗效分为痊愈、显效、进步、无效4级。痊愈为症状、体征、实验室检查、病原学检查均恢复正常;显效为病情明显好转，但上述4项有1项未完全恢复正常;进步为用药后病情有所好转，但不够明显;无效为用药72 h后病情无进步或加重。以痊愈、显效、进步之和计算临床有效率。

2 结果

2.1 患者一般情况

78例患者中，男50例，女28例;年龄最大91岁，最小14岁，平均69.10岁，60岁以上58例;住院总天数2 965 d，最长237 d，最短3 d，平均38.01 d;用万古霉素总天数673.98 d，最长48 d，最短1 d，平均8.64 d;转归为临床有效57例，自动出院11例，死亡10例。

2.2 感染类别分布

78例患者中，肺部感染57例(73.08%)，其次为腹部感染10例(12.82%)，再次为泌尿系统感染7例(8.97%)。57例肺部感染中，肺部与泌尿系统混合感染15例(26.32%)，肺部与血液混合感染7例(12.28%)，肺部与腹部混合感染1例(1.75%)。

2.3 病原学检查与用药情况

病原学检查标本取自患者的痰液、血液、尿液等。78例患者中，76例(97.44%)进行了病原学检查，57例(73.08%)进行了药物敏感性试验，其中葡萄球菌属、肠球菌属等革兰阳性球菌均对万古霉素药物敏感。按照抗菌药物合理应用判断标准，治疗用药合理或基本合理50例(64.10%)。治疗结束时有7例(8.97%)做了细菌学疗效评价，其中细菌清除1例，未清除3例，部分清除3例。病原学检查结果为金黄色葡萄球菌+其他葡萄球菌13例，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌32例，肠球菌10例，D群链球菌1例，革兰阴性菌属21例，真菌及其他17例，显示一些病例存在混合感染。28例万古霉素治疗性应用不合理，包括选药起点高10例(35.71%)，用药时间过长12例(42.86%)，用药时间过短3例(10.71%)，指征不明确2例(7.14%)，未对症用药1例(3.57%)。

2.4 药物利用情况

万古霉素总用药量715.50 g，总天数673.98 d，DDD为2，DUI为0.53。

2.5 联用抗菌药物情况及临床疗效

78例患者中，联用抗菌药物者41例(52.56%)，包括联用1种30例，联用2种8例，联用3种3例。78例患者中，痊愈20例，显效28例，临床有效率为61.54%。

3 讨论

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌作为医院感染的革兰阳性菌的代表菌，其主要威胁是严重的耐药性。2002年美国报道了世界上第一株耐万古霉素金黄色葡萄球菌，引起了世界各国关注。如果万古霉素大量、不合理使用，将导致越来越多的耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现。令人担忧的是，体外已证明耐万古霉素肠球菌的耐药基因可以轻易地整合到金黄色葡萄球菌(SA)中，从而使后者对万古霉素耐药成为可能。因此，在细菌耐药性日趋严重和复杂的今天，万古霉素的合理应用是遏制耐万古霉素金黄色葡萄球菌出现和蔓延的重要措施，应当引起高度重视。

本次调查中，万古霉素的DUI值均小于1，说明我院万古霉素的临床应用从剂量方面说不存在滥用。

调查结果表明，万古霉素用药较多者为呼吸科与肾内科患者共40例(51.29%)，以60岁以上患者较多，共58例(74.36%)。有超过97%的患者进行了各种病原学检查，有2例为经验用药，说明我院临床对万古霉素类药物的治疗原则认识较清楚，重视病原学证据的寻找。值得注意的是，在检查结果中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占金黄色葡萄球菌总数的71.11%。万古霉素不合理用药占总数的35.90%，以用药疗程不合理、选药起点高为主。万古霉素类药物作为治疗革兰阳性菌的三线药物，具有严重的肾、耳毒性，用药疗程要求严格。调查中有的患者万古霉素类药物使用时间较长，连用14 d以上的有12例，最长达48 d，超过抗生素合理用药时间。去甲万古霉素疗程14 d及以上的肝功能异常发生率比小于14 d者高[3]，应用时应密切注意检查肝功能。但另有些患者用药时间过短，疗程少于2 d者3例，除因患者死亡或住院时间过短不能继续疗程等原因外，也存在不合理因素。此外，选药起点高也是临床应用中存在的一大问题。上述不合理用药情况应尽量避免，以减缓细菌耐药的发生，防止不良反应出现，同时对减轻患者的经济负担也有益处。

从给药剂量分析，78例患者中有3例已超过80岁高龄，但使用万古霉素的剂量却为0.5 g、每8 h给药1次，也就是说1日总剂量有1.5 g，按照说明书要求，老年人的用量应适当减少，合适的剂量是每12 h 500 mg，或每24 h 1 g。万古霉素主要以原形从肾小球滤过，经近端肾小管吸收和分泌而排泄，其血清半衰期与肾功能有关，若在体内蓄积，可能引起肾功能损害，进而影响其消除。老年人肾血流量仅为青年人的40%～50%，肾小球滤过率下降50%。经研究表明，老年人万古霉素总清除率(CLt)的平均值仅为年轻人的69.89%，消除半衰期(t1/2β)的平均值可延长至年轻人的2.04倍，因此会影响肾脏对万古霉素的清除，使其血浆浓度升高。若对老年患者按常规方案给药，则可引起药物体内蓄积，继而致肾功能损害[4]。

联合应用抗生素也应严格掌握应用指征。本次调查发现，联合用药涉及到19种抗菌药物，万古霉素类药物与氨基苷类药物(如依替米星)联用3例。万古霉素类药物本身具有严重的肾、耳毒性，如果联合使用氨基苷类药物、含铂抗肿瘤药物，可引起肾功能、听觉的损害及加重;与抗组胺药合用，可掩盖耳鸣、头昏、眩晕等耳毒性症状，因其有潜在的不安全因素，应避免联用。

78例患者均有肾毒性评定，即检查了肾毒性指标。报告万古霉素类药物不良反应的有8例(10.26%)。临床医师发现其副作用后，均给予降低万古霉素用量、替换其他药物(如替考拉宁)或停用万古霉素等措施。说明我院临床万古霉素用药较为谨慎，对不良反应的监测比较严密，滥用等情况比较少见。老年人、新生儿及肾功能减退者应用万古霉素类药物时，应进行血药浓度监测，调整给药剂量，以提高用药的安全性和有效性。本次调查78例患者中需进行万古霉素血药浓度监测者43例，但监测血药浓度者仅有23例，占53.49%。这提醒我院临床应加强这方面工作。

我院2009年万古霉素临床使用范围比标准更宽，在一些危重患者抗感染用药中成为首选，不合理用药时有发生，但总体使用基本合理。以后应用时应注意与血药浓度的动态监测相结合，实施个体化给药方案，及时纠正加重肾损害的有关因素，如合并用药、缩短疗程等，使万古霉素的应用更加安全、有效。

[1]李 静.抗菌药物发展及其细菌耐药性[J].实用药物与临床，2005，8(5):35.

[2]吕晓菊.抗菌药物合理应用[J].现代临床医学，2005，31(4):290.

[3]刘 杨，吴菊芳，萧正伦，等.1 031例患者应用去甲万古霉素不良反应观察[J].中华内科杂志，2004，43(11):819.

[4]胡瑾瑜，施耀国，张 菁，等.万古霉素在健康老年人和年轻人的药动学[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(3):138-142.