贝那普利对早期2型糖尿病视网膜病变的作用机制

孔亚坤 耿秀琴 周艳红

(新乡市中心医院内分泌科，河南 新乡 453000)

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)常见和严重的微血管并发症之一，肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活及内皮素-1(ET-1)的升高与DR的发生关系密切。研究表明血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)作为DR中促进新生血管形成的调控因子〔1〕。内皮素-1是血-视网膜屏障损害中的重要细胞因子之一，两者对DR的发生和发展起着重要作用。本研究检测血中AT-Ⅱ和内皮素-1水平，探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)贝那普利对背景型DR的防治机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2007年1月至2008年11月新乡市中心医院内分泌科住院及门诊2型糖尿病(T2DM)患者84例，男43例，女41例。年龄 40～73〔平均(56.23±15.34)〕岁，病程(6.32±3.21)年，符合1999年 WHO诊断标准。根据眼底镜检查和荧光血管造影选取背景型视网膜病变43例即:Ⅰ期病变为视网膜出现微血管瘤或合并小出血点;Ⅱ期病变为Ⅰ期病变合并硬性渗出;Ⅲ期病变为Ⅰ、Ⅱ期病变合并棉絮斑，DR符合1985年全国眼底病学协作组制定标准。询问与检查DR患者，选取无ACEI及β-受体阻滞剂类药物禁忌证的40例，随机分为DM组和20 mg/d贝那普利组、β-受体阻滞剂20 mg/d普萘洛尔组和安慰剂组，同时DM患者行常规降糖治疗。以10例体检科正常健康人群为对照组。所有对象近1 w未用过β-受体阻滞剂、ACEI及利尿剂;无酮症、高渗及急慢性感染，无胰腺疾病及心、肝、肾功能不全，无自身免疫性疾病及甲状腺疾病，无垂体疾病或肾上腺疾病。

1.2 方法 受试者普钠饮食，12 w晨时空腹卧位肘静脉取血检测糖化血红蛋白(HbA1c)、肌酐、AT-Ⅱ和ET-1。测量血压。HbAlc采用离子交换层析法测定。AT-Ⅱ和ET-1采用酶联免疫吸附法测定。

1.3 统计学分析 采用SPSS 11.5统计软件，数据以x±s表示，总体比较采用单因素方差分析，组间的多重比较采用SNK-q检验。对ET-1和AT-Ⅱ的关系进行Pearson相关分析。

2 结果

2.1 各组HbA1c糖化血红蛋白、肌酐和血压的比较 各组肌酐无明显差异，说明用药期间未引起肾功能异常等不良反应，较安全。实验组患者HbAlc显著高于正常对照组(P＜0.05)，其余各组之间无统计学差异，与同期常规降糖治疗有关。贝那普利组及普萘洛尔组较DM组血压明显下降(P＜0.05)，而贝那普利组与普萘洛尔组相比血压差异无统计学意义。见表1。

2.2 各组AT-Ⅱ和ET-1水平分析 DM组AT-Ⅱ和ET-1水平显著高于 NC组(P＜0.05)，贝那普利组则显著降低(P＜0.05)。贝那普利组AT-Ⅱ和ET-1水平明显低于普萘洛尔组及安慰剂组。Pearson相关性分析显示，ET-1和AT-Ⅱ水平呈正相关(r=0.495，P＜0.01)。见表1。

表1 5组血 AT-Ⅱ和ET-1的比较(x ± s，n=10)

3 讨论

RAS系统主要通过AT-Ⅱ与特异性受体(AT1和AT2)结合发挥生理作用。眼组织局部可以合成肾素、AT-I和AT-Ⅱ，并在高血糖环境下被活化。ET-1是血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。研究表明，血管内皮细胞损伤是增加ET-1释放的一个重要机制〔2〕。生理状态下适量的ET-1通过内皮细胞-周细胞间相互作用调节血管的管径和局部血流量，但ET-1的过量释放则强烈刺激视网膜周细胞收缩。本研究结果提示，在早期背景型DR阶段，RAS系统激活，AT-Ⅱ生成增多，内皮细胞受损加重，ET-1释放增加，导致视网膜局部血流动力学和血流量异常以及局部循环调节功能紊乱，从而促进DR的发生发展。

最近研究显示，AT-Ⅱ不仅通过升高血压加重DM的慢性并发症，而且，它能激活一种新型还原型辅酶Ⅱ(NADPH)酶，促使氧自由基生成增加，直接导致视网膜内皮细胞损伤〔3〕。本实验证实AT-Ⅱ与ET-1呈显著性正相关。ACEI主要通过抑制周围和组织的血管紧张素转换酶，使AT-Ⅱ生成减少，同时抑制激肽酶使缓激肽降解减少，还具有改善胰岛素抵抗的作用。本实验也证实早期应用ACEI贝那普利能够降低AT-Ⅱ和ET-1水平，对视网膜起到保护作用。血压增高可损伤视网膜毛细血管内皮细胞，引起视网膜毛细血管通透性增加，导致视网膜水肿和渗出，加重DR〔4〕。本文表明，DR的发生发展仅与收缩压有关，而与舒张压无关〔5〕，贝那普利组与普萘洛尔组相比收缩压差异无统计学意义，表明贝那普利对早期DR的防治作用有可能独立于它的抗高血压作用，但需进一步同时建立高血压模型，同时探讨高血压对DR的影响。贝那普利长期干预性治疗疗效尚待进一步探讨。

1 Strain WD，Chaturvedi N.The renin-angiotensin-aldosterone system and the eye in diabetes〔J〕.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2002;3(4):243-6.

2 黄敬泽，王 健.外周血循环内皮细胞、血浆内皮素与糖尿病视网膜病变的关系〔J〕.中华眼底病杂志，2000;16(3):166-8.

3 Wilkinson-Berka JL.Angiotensin and diabetic retinopathy〔J〕.Int J Biochem Cell Biol，2006;38(5-6):752-65.

4 Adler AI，Strtton IM，Neil HA，et al.Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 36):prospective observational study〔J〕.BMJ，2000;321(7258):412-9.

5 康立华，杨金奎，杨光燃，等.2型糖尿病视网膜病变随访研究〔J〕.首都医科大学学报，2007;28(3):283-7.