三黄泻心汤中西医结合根除幽门螺杆菌感染的体内外实验研究

肖永平，冯四林，邱连建，李建明，郭 彬

(广州中医药大学深圳附属医院·深圳市中医院 药学部，广东 深圳 518033)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染引起的消化性溃疡，临床上应用各种三联疗法、四联疗法多能奏效，但由于长期使用或滥用抗菌药物已形成耐药，其疗效不断下降而不良反应不断增加，影响了临床用药[1]。我国中医药资源丰富，近年关于中药治疗幽门螺杆菌感染的研究有长足发展[2]。笔者观察评估了中药三黄泻心汤与西药莫西沙星联用对幽门螺杆菌的治疗作用，获得了较满意的疗效，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 仪器、试药与菌株

Vitek全自动细菌鉴定仪和比浊仪(法国梅里埃公司);八导微量加样器(美国EPP endor公司);LRH－250A生化培养箱(广东省医疗器械厂);光学显微镜与倒置显微镜(日本Olympus公司)。三黄泻心汤(大黄100 g、黄连100 g、黄芩150 g，水煎3次，合并浓缩液，干燥，配成0.35 g药粉，用无菌水制成1 024 mg/L的贮液备用);莫西沙星(moxifloxacin);阿莫西林(amoxicillin);埃索美拉唑(esomeprazole);克拉霉素(clarithromycine);甲硝唑(metronidazole);奥美拉唑(omeprazole)。菌株由临床分离取得，即通过电子胃镜，取胃窦小弯侧距幽门约5 cm处胃黏膜组织1块，经胃黏膜组织培养，幽门螺杆菌鉴别为阳性菌株。共选择18岁以上幽门螺杆菌阳性患者110例，分离出110株幽门螺杆菌。

1.2 试验方法

三黄泻心汤与莫西沙星单用或联用对55株幽门螺杆菌作体外抗菌试验，并与埃索美拉唑组成中西结合三联方对55例幽门螺杆菌感染的消化性溃疡患者进行临床治疗观察，同时选择西药三联方作对照评价。有关幽门螺杆菌的体外抗菌试验操作法、判读标准以及联合药敏指数(FIC)的计算、构成与判读及药物质量浓度－累积抑菌率曲线均参照文献方法[3]。病例选择和分组参照文献[3]，将110例幽门螺杆菌阳性患者随机均分为两组。试验组服用三黄泻心汤医院常用汤剂，每天3剂，餐前顿服;莫西沙星400 mg，口服，每天1次;埃索美拉唑20 mg，口服，每天2次。对照组采用西药三联疗法，即克拉霉素 0.25 g，甲硝唑 0.4 g，奥美拉唑 20 mg，口服，均为每天2次。两组均以4周为1个疗程。通过14C尿素呼气试验、内窥镜检查、幽门螺杆菌培养以及组织病理学查出幽门螺杆菌即幽门螺杆菌阳性。4周抗幽门螺杆菌治疗结束及其1月后复查胃镜，观察溃疡和糜烂愈合情况。愈合为糜烂、溃疡病灶消失或仅留瘢痕，好转为糜烂或溃疡面积缩小不低于50%，无效为糜烂或溃疡面积缩小不及50%。以愈合与好转之和计为有效。治疗结束，快速尿素酶试验、组织切片幽门螺杆菌检查结果均为阴性者为幽门螺杆菌根除，阳性者为未根除[4]。

1.3 统计学方法

应用SPSS 11.0统计软件进行统计分析，两组比较采用单因素方差分析法，相关性采用Pearson相关分析法。

2 结果

结果见表1、表2和图1。可见，两组药物联用均比单用的 MIC明显降低，试验组 FIC值构成判读为协同作用、对照组为相加作用，两组比较有显著性差异(P＜0.05)。

表1 两组药物单用与联用的 MIC和 FIC构成及判读

表2 两组溃疡愈合、幽门螺杆菌根除情况比较[例(%)]

图1 两组药物质量浓度－累积抑菌率曲线(对幽门螺杆菌)

3 讨论

本研究结果显示，两组药物联用均比单用的 MIC明显降低，FIC值构成判读试验组为协同作用，对照组为相加作用，未出现拮抗作用，试验组中西药联用比对照组西药联用药物敏感性增加更明显(P＜0.05);中西药联用的药物质量浓度－累积抑菌率曲线向低浓度方向移动也比西药联用的更明显(P＜0.05);临床予中西药三联方的试验组溃疡愈合率和幽门螺杆菌根除率均明显高于西药三联方的对照组(P＜0.01和 P＜0.05)。本研究结果与王志坤等[5－6]的报道基本一致，说明中西医结合能有效根除幽门螺杆菌感染;另外也证实，中医药对幽门螺杆菌根除治疗具有其独到的效果[7]。

由于抗菌药物长期滥用，致病菌已形成多重耐药。已知中药逆转细菌耐药主要是消除R质粒，抑制β－内酰胺酶，抑制耐药菌对抗生素的外排泵[8]。三黄泻心汤及其主药黄芩苷还有双向或多向功能[2]，在基因和蛋白水平能抑制幽门螺杆菌引起的环氧化酶－2含量升高和核蛋白转录因子κΒ抑制蛋白(ΙκΒα)的降解，也能抑制幽门螺杆菌引起诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和白细胞介素8 mRNA含量升高，并降低一氧化氮和白细胞介素8含量，从而抑制幽门螺杆菌感染人胃上皮AGS细胞NF－κΒ P50亚单位核酸的转录。而Lo等[9]在类似的研究中则认为，三黄泻心汤及黄芩苷有类似右苯丙胺的作用，在幽门螺杆菌引起的胃炎中发挥抗炎和保护胃的作用。刘保林等[10]则认为，三黄泻心汤的作用是促使胃黏膜的前列腺素合成功能增强。

莫西沙星是第4代氟喹诺酮类药物，可干扰细菌细胞的DNA复制，其分子结构已优化，母环8位有甲氧基，7位为二氮杂环取代，可同时作用于编码拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ的parC和gyrA靶位，即使耐药菌(如幽门螺杆菌等)在其中一个靶位发生突变时仍可保持一定的活性[11]。因此，Cheon等[12]将莫西沙星作为治疗幽门螺杆菌初始感染和治疗失败复治幽门螺杆菌感染的三联治疗用药。本研究亦将其作为中西结合质子泵抑制剂三联方的主药进行观察。

埃索美拉唑是新一代质子泵抑制剂，比早期的奥美拉唑更好，其作用于胃壁细胞的H+－K+－ATP酶并牢固结合，抑制胃酸分泌的终末环节，可提高胃内pH，具有高选择、抑酸持久、可减少溃疡的发生和发展的特点，能快速促进溃疡愈合[13]。本研究亦将其选作中西结合质子泵抑制剂三联方的主药。

本研究结果表明，三黄泻心汤与西药莫西沙星和埃索美拉唑三联方对幽门螺杆菌感染的消化性溃疡疗效确切，可作为二线临床治疗方案。

[1]Boyanova L，Gergova G，Nikolov R，et al.Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2008，60(4):409 － 415.

[2]李 颜，郭 澄.三黄泻心汤的现代药理研究进展[J].中国药房，2010，21(11):1 048 －1 050.

[3]詹春光，刘少燕，李 健.三种喹诺酮类药三联方对幽门螺杆菌体内外抗菌效果对比研究[J].中国医药导刊，2010，12(3):366－367.

[4]中华医学会消化病学分会，幽门螺杆菌学组/幽门螺杆菌科研协作组.第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007年8月 庐山)[J].胃肠病学，2008，13(1):42－46.

[5]王志坤，刘启泉，刘晓辉.五味消毒饮与黄芪建中汤配合西药治疗胃溃疡及幽门螺杆菌感染73例[J].陕西中医，2007，28(1):31－32.

[6]王 芳，危北海，孔令彪，等.四黄调胃汤与PPI三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性胃炎及消化性溃疡的疗效观察[J].中国中西医结合消化杂志，2003，11(6):337.

[7]Shih YT，Wu DC，Liu CM，et al.San－Huang－Xie－Xin－Tang inhibits Helicobacter pylori－induced inflammation in human gastric epithelial AGS cells[J].J Ethnopharmacol，2007，112(3):537 － 544.

[8]王 静，张淑文.中药逆转细菌耐药的研究进展[J].临床和实验医学杂志，2007，6(1):153 －155.

[9]Lo YC，Lin YL，Yu KL，et al.San－Huang－Xie－Xin－Tang attenuates inflammatory responses in lipopolysaccharide－exposed rat lungs[J].J Ethnopharmacol，2005，101(1 － 3):68 － 74.

[10]刘保林，宣园园，王晓虎，等.三黄泻心汤治疗上消化道出血的药效学研究[J].中药药理与临床，2003，19(3):1－3.

[11]Bago P，Vcev A，Tomic M，et al.High eradication rate of H.pylori with moxifloxacin－based treatment:a randomized controlled trial[J].Wien Klin Wochenschr，2007，119(11 － 12):372 －378.

[12]Cheon JH，Kim N，Lee DH，et al.Trial of moxifloxacin－containing triple therapy after initial and second－line treatment failures for Helicobacterpyloriinfection[J] .Korean JGastroenterol，2005，45(2):111－117.

[13]Li J，Zhao J，Hamer－ Maansson JE，et al.Pharmacokinetic properties of esomeprazole in adolescent patients aged 12 to 17 years with symptoms of gastroesophageal reflux disease: A randomized，open－label study[J].Clin Ther，2006，28(3):419 －427.