AGT和CYP11B2基因多态性影响福辛普利降压疗效

钟诗龙，于汇民，余细勇，陈纪言，吴 樱，林曙光，冯颖青

(广东省心血管病研究所、广东省人民医院医学研究中心、广东省医学科学院广东省临床药理研究所，广东广州 510080)

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)福辛普利(fosinopril)是目前临床上的一线抗高血压药物，但其个体反应差异较大。ACEI作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，抑制ACE从而阻断AngⅠ生成AngⅡ。RAAS的关键基因的多态性对降压药的疗效具有潜在的预测作用，特别是对ACEI疗效的预测［1-2］。血管紧张素原(AGT)是RAAS中初始的反应底物，醛固酮合成酶(CYP11B2)是体内醛固酮合成最后一步反应的限速酶，这2个基因的多态性可能是引起ACEI的疗效个体差异的一个因素。本研究采用前瞻性设计，探讨原发性高血压患者AGT A-6G(c.-44G＞A，rs5051)及CYP11B2 T-344C(g.4660T＞C，rs1799998)基因多态性对ACEI福辛普利降压疗效的影响。

1 方法

1.1治疗方案本研究得到广东省人民医院医学伦理委员会批准。在病人同意并签署知情同意书后，停用或逐步减量到停用原有降压药物，进入为期2周的清洗期。清洗期结束后，符合入选标准和排除标准的高血压患者接受10 mg·d-1福辛普利治疗，并在治疗2、4与8周后进行随访。在第4周末，如果坐位舒张期血压(DBP)≥12 kPa，将福辛普利剂量调整到20 mg·d-1。如果受试者在治疗期间服用其他抗高血压药物，将从研究中退出。

1.2观察指标每次随访询问病史，测量血压、心率，记录不良反应。服药前检查血常规、肝功能、肾功能、血脂、尿酸、钾、钠、氯、空腹血糖。

1.3基因型检测采用多聚酶链(PCR)结合PCR产物直接测序或限制性内切酶(RFLP)的方法检测AGT基因启动子区A-6G多态性和CYP11B2基因T-344C多态性。

1.4统计学方法治疗组间计量资料的比较采用方差分析，计数资料的比较采用χ2检验;药物治疗前后的比较采用配对t检验。数据采用SPSS 17.0统计软件处理。

2 结果

药物治疗后，8例因不能耐受的咳嗽而退出本研究。最后完成试验的患者109例，其中男性59例，女性50例，平均年龄(57.21±12.25)岁。在不同AGT A-6G基因型之间和不同CYP11B2 T-344C基因型之间，性别、年龄、体重指数、及各基线生化指标差异无显著性。治疗前，不同AGT A-6G基因型组间和不同CYP11B2 T-344C基因型组间SBP和DBP的差异无统计学意义(P＞0.05)。在第4周末，共有31个患者需要增加剂量。AGT A-6G基因型对剂量方案调整有明显的影响，分别有36.9%、21.4%和6.2%携带AA、AG和GG基因型的患者在第4周末需增加剂量(P=0.0323)。GYP11B2基因型对剂量方案调整没有影响(P=0.6828)。

治疗后，AGT-6GG型患者在第8周DBP(10.17±0.72)kPa低于 AA型患者(11.25±0.96)kPa和 AG型患者(11.13±1.01)kPa，(P＜0.01)。GG型患者治疗前后 DBP降幅最大，大于AG基因型患者的DBP降幅(P=0.0126)，见Tab 1。

Tab 1 Differences in reduction of SBP and DBP among various genetypes

CYP11B2-344TT型患者在第8周DBP(10.91±0.97)kPa低于TC型患者(11.21±1.05)kPa和CC型患者(11.76±0.88)kPa，(P=0.031)。在 CC、CT和 TT基因型患者之间，治疗前后SBP降幅有递增的趋势，但没有达到统计学意义(P=0.070)。TT型患者治疗前后DBP降幅最大，虽然与TC基因型患者DBP降幅相比差异无统计学意义，但大于CC基因型患者的DBP降幅(P=0.024)见Tab 1。

3 讨论

本研究显示高血压患者AGT A-6G与CYP11B2 T-344C基因多态性与福辛普利降压疗效相关。已发表的文献表明［3］A-6G多态性对ACEI降压疗效有相关性。本研究采用前瞻性设计证实A-6G多态性影响ACEI降压疗效及剂量调整方案。AGT-6GG型患者治疗前后DBP降幅最大，大于AG基因型患者的DBP降幅。这可能由于较多AA基因型患者在第4周末需增加剂量，该基因型患者的DBP降幅有所增加有关。

虽然有阴性结果报道，如Filigheddu等［4］的研究结果没有观察到CYP11B2基因T-344C多态性与多种ACEI治疗后降压效应相关，这可能与他们的观察时间短(4周)有关系，许多文献表明CYP11B2基因多态性与降压药物疗效有关。Van Rijn-Bikker等［5］对多种族人群的研究显示CYP11B2基因多态性是影响ACEI降压效应的独立因素。我们既往的研究发现［6］用ACEI(咪达普利或贝那普利)治疗后DBP降幅与该多态性相关，TT和TC基因型患者的DBP降幅大于CC基因型患者。与上述研究一致，本研究针对另一个ACEI制剂(福辛普利)，虽然没有观察到CYP11B2基因型对其剂量方案的影响，但观察到其治疗8周后DBP降幅的影响。

［1］Taverne K，de Groot M，de Boer A，Klungel O.Genetic polymorphisms related to the renin-angiotensin-aldosterone system and response to antihypertensive drugs［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2010，6(4):439-60.

［2］Suonsyrja T，Hannila-Handelberg T，Fodstad H，et al.Renin-angiotensin system and alpha-adducin gene polymorphisms and their relation to responses to antihypertensive drugs:results from the GENRES study［J］.Am J Hypertens，2009，22(2):169-75.

［3］Marin P，Julve R，Chaves F J，et al.Polymorphisms of the angiotensinogen gene and the outcome of microalbuminuria in essential hypertension:a 3-year follow-up study［J］.J Hum Hypertens，2004，18(1):25-31.

［4］Filigheddu F，Argiolas G，Bulla E，et al.Clinical variables，not RAAS polymorphisms，predict blood pressure response to ACE inhibitors in Sardinians［J］.Pharmacogenomics，2008，9(10):1419-27.

［5］van Rijn-Bikker P C，Mairuhu G，van Montfrans G A，et al.Genetic factors are relevant and independent determinants of antihypertensive drug effects in a multiracial population［J］.Am J Hypertens，2009，22(12):1295-302.

［6］Yu H M，Lin S G，Liu G Z，et al.Associations between CYP11B2 gene polymorphisms and the response to angiotensin-converting enzyme inhibitors［J］.Clin Pharmacol Ther，2006，79(6):581-9.