瑞舒伐他汀对老年心肌梗死大鼠左室重构和心功能的影响

冯艳红，孙海龙，张华荣，石娇娇，许 波

(1辽宁医学院附属第一医院，辽宁锦州121001;2台安县恩良医院)

老年人心肌梗死后24 h内即可发生心室重构，进而导致心功能恶化。瑞舒伐他汀是目前羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂中作用最强的一种，除调脂功能外，还具有抗炎、抗氧化、改善心肌肥大等作用［1］。2011年1月，我们观察了瑞舒伐他汀对老年心肌梗死大鼠左室重构和心功能的影响。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 材料 雄性Wistar大鼠36只，24～26月龄，体质量620～730 g;水合氯醛，瑞舒伐他汀钙，蒸馏水;彩色多普勒超声显像仪，光学显微镜。

1.2 动物分组及处理 将36只大鼠随机分为假手术组、心肌梗死组、瑞舒伐他汀组各12只，后两组均建立左冠状动脉前降支心肌梗死模型:以左冠状静脉为标志，4-0无损伤缝合针穿过左冠状动脉前降支深部，进针深度为0.3～0.5 mm，结扎;结扎区变紫失去原有光泽、出现搏动减弱，心电监测见肢体导联R波振幅升高、S-T段明显抬高且存活＞24 h提示造模成功。假手术组操作同上，只在同一解剖位置穿线，但不行左冠状动脉前降支结扎。瑞舒伐他汀组于制模成功后给予瑞舒伐他汀钙10mg/(kg·d)+蒸馏水2ml灌胃，1次/d，另两组予等量蒸馏水灌胃，均连续给药4周。

1.3 相关指标测定 ①左室结构和功能:三组均于制模前1 d和制模后14、28、56 d分别在彩色多普勒超声显像仪上进行心功能测定，观察指标为左室舒张末期内径(LVDD)、左室收缩末期内径(LVDS)、左心室短轴缩短率(LVFS)和左心室射血分数(LVEF)。②心肌瘢痕指数:三组均于制模后56 d测量心功能后以氯胺酮过量麻醉处死，取出心脏，保留左室，在瘢痕直径最大处垂直左室长轴切开心脏，以10%中性福尔马林固定、常规石蜡定向包埋，根据Suzuki等［2］方法测量心肌瘢痕指数。③心肌细胞凋亡指数(AI):同②中将标本石蜡包埋、切片，TUNEL法检测左室后壁非梗死区心肌组织中AI。

1.4 统计学方法 采用SPSS11.5软件进行统计学处理。计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析和t检验，两两比较采用LSD检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组左室结构和功能指标见表1。制模后56 d瑞舒伐他汀组和心肌梗死组心肌瘢痕指数分别为49.93±7.89、56.18±6.74(P＜0.05);舒伐他汀组、心肌梗死组和假手术组AI分别为3.77±1.52、5.36±2.06、0.98±0.24，前两组均显著高于假手术组(P＜0.01)，但瑞舒伐他汀组显著低于心肌梗死组(P＜0.05)。

表1 三组不同时间左室结构和功能指标比较(n=12，±s)

表1 三组不同时间左室结构和功能指标比较(n=12，±s)

注:与心肌梗死组比较，*P＜0.05，#P＜0.01;与假手术组比较，△P＜0.01

组别 LVDD(mm) LVDS(mm) LVFS(%)LVEF心肌梗死组制模前0.866±0.0500.457±0.0450.474±0.0280.832±0.026制模后14 d 1.183±0.092△0.987±0.065△0.165±0.031△0.382±0.062△制模后28 d 1.329±0.097△ 1.137±0.113△0.145±0.034△0.339±0.069△制模后56 d 1.379±0.084△ 1.197±0.107△0.133±0.031△0.313±0.065△瑞舒伐他汀组制模前0.862±0.0480.460±0.0550.469±0.0390.826±0.037制模后14 d 1.219±0.075△0.996±0.066△0.183±0.026△0.417±0.050△制模后28 d 1.308±0.070△ 1.067±0.051＊△0.184±0.026#△0.418±0.050#△制模后56 d 1.347±0.093△ 1.097±0.063#△0.184±0.035#△0.416±0.068#△假手术组制模前0.863±0.0610.469±0.0540.458±0.0310.818±0.032制模后14 d0.884±0.0610.483±0.0550.454±0.0370.812±0.037制模后28 d0.870±0.0610.480±0.0440.448±0.0280.808±0.029制模后56 d0.872±0.0610.483±0.0450.447±0.0300.807±0.031

3 讨论

以往对心血管疾病的研究多在年轻或成年动物模型上进行，但衰老导致的机体脏器功能储备降低使老年心肌梗死有着独特的发病机理和临床特征。研究表明，随年龄增大心肌细胞的细胞色素C自线粒体释放显著增加、细胞凋亡增多、毛细血管和小动脉密度减少、纤维化增加，故老年心肌更易受到缺血性损伤［3］。一旦老年心肌发生梗死，心肌细胞的丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1下调，细胞外调节蛋白激酶ERK磷酸化减少，丝裂原活化蛋白激酶信号途径受阻，导致心肌梗死面积增大［4］。故急性心肌梗死发病率和病死率均随年龄增长而增加。

瑞舒伐他汀作为一种强效的HMG-CoA还原酶抑制剂不仅降脂显著，且具有逆转动脉粥样斑块、降低动脉粥样硬化炎性指标，抗炎、抗氧化、免疫调节、改善内皮功能等作用［2］。Kleemann等研究也发现瑞舒伐他汀可降低动脉粥样硬化斑块处的单核细胞趋化因子-1及TNF-α表达，可降低血浆中血清淀粉样蛋白A及纤维蛋白原浓度。Link等［5］发现瑞舒伐他汀可降低急性冠状动脉综合征患者血浆IFN-γ、TNF-α、IL-6及CRP水平，即对 T细胞激活发挥快速免疫调节作用;瑞舒伐他汀能抑制单核细胞来源的巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶，减弱白细胞翻转、黏附及迁移，使血管内皮细胞合成、分泌一氧化氮明显增加［6］。国外一项大规模临床试验也证实瑞舒伐他汀可降低发生心血管疾病的风险［7］。本研究显示，制模后心肌梗死组和瑞舒伐他汀组LVDD和LVDS显著大于假手术组，LVFS和LVEF则反之，其中瑞舒伐他汀组变化幅度小于心肌梗死组;制模后56 d瑞舒伐他汀组心肌瘢痕指数显著小于心肌梗死组，两组AI均显著高于假手术组、尤以心肌梗死组为著。提示大鼠心肌梗死后左室构象发生明显改变，同时伴有左室功能进行性下降;瑞舒伐他汀可改善老年大鼠心肌梗死后的左室重构，可能机制为通过抗炎、抗氧化、免疫调节、改善内皮功能等减少心肌细胞凋亡。

总之，瑞舒伐他汀可改善老年大鼠心肌梗死后的左室重构和左室功能，机制可能为减少心肌细胞凋亡;此为治疗和预防老年人心血管疾病提供了理论依据。

［1］Gomez-Garre D，Gonzalez-Rubioml，Munoz-Pacheco P，et al.Rosuvastatin added to standard heart failure therapy improves cardiac remodelling in heart failure rats with preserved ejection fraction［J］.Eur J Heart Fail，2010，12(9):903-912.

［2］Suzuki K，Murtuza B，Smolenski RT，et al.Cell transplantation for the treatment of acute myocardial infarction using vascular endothelial growth factor-expressing skeletal myoblasts［J］.Circulation，2001，104(12 Suppl 1):I207-I212.

［3］Rosenfeldt FL，Pepe S，Linnane A，et al.The effects of ageing on the response to cardiac surgery:protective strategies for the ageing myocardium［J］.Biogerontology，2002，3(1-2):37-40.

［4］Przyklenk K，Maynard M，Darling CE，et al.Aging mouse hearts are refractory to infarct size reduction with post-conditioning［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51(14):1393-1398.

［5］Link A，Ayadhi T，Bohm M，et al.Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome［J］.Eur Heart J，2006，27(24):2945-2955.

［6］Preusch MR，Vanakaris A，Bea F，et al.Rosuvastatin reduces neointima formation in a rat model of balloon injury［J］.Eur J Med Res，2010，15(11):461-467.

［7］Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein［J］.N Engl J Med，2008，359(21):2195-2207.