氯沙坦对肾病综合征肾小管功能保护作用的临床研究

严跃红，黄爱群，陈益民，荆晓莉

原发性肾病综合征是临床常见的肾小球疾病之一，以蛋白尿、低蛋白血症、高血脂为特征，常合并肾小管损伤［1］。有报道，氯沙坦对肾病综合征蛋白尿具有一定疗效，但其对肾病综合征肾小管功能的研究鲜见报道。笔者自2005年起应用氯沙坦对肾病综合征肾小管功能进行干预，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有病例均来自2005年3月-2009年7月住院及门诊患者。按照随机数字表分为治疗组与对照组，每组30例。治疗组:男17例，女13例，年龄21～53岁，平均(36.97±10.45)岁，病程2～21个月，平均(11.34±5.39)个月，首次发作15例，复发15例;对照组:男15例，女15例，年龄19～50岁，平均(38.15±11.72)岁，病程1～23个月，平均(10.66±7.35)个月，首次发作17例，复发13例，以上两组一般情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照1985年第二届全国肾病学术会议修订的标准:①大量蛋白尿(＞3.5 g/24 h);②低蛋白血症(血清白蛋白＜30 g/L);③明显水肿;④高脂血症。其中①、②两项必备。

1.3 排除标准 具备以下任何一项者，均予以排除:①继发性肾病综合征;②年龄18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者;③合并有尿路感染、高血压、糖尿病、溃疡、肝脏、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者;④肾功能不全者;⑤未按规定用药无法判断疗效或资料不全等。

2 方法

2.1 治疗方法 两组治疗方案参照《内科学》第5版标准，强的松1 mg/(kg·d)，口服8 ～12 周，足量治疗后每 1～2周减原用量的 10%，当减至20 mg/d左右时，症状易反复，应缓慢减量;最后以最小有效剂量(10 mg/d)作为维持量，再服半年至1年或更长(强的松由仙居制药有限公司生产，批号:020536，5 mg/片，100 片/瓶)。此外，治疗组给予氯沙坦50 mg/d(商品名:科素亚，杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字:H20000371，50 mg/片，7片/盒)。疗程8周。以上病例中，严重全身水肿者予以利尿消肿，若有感染者予抗炎治疗。

2.2 观察指标 治疗前后分别取血留尿测定血清白蛋白(sAlb)、24 h尿蛋白定量(24hup)。肾小管功能检测:尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(uNAG)、尿视黄醇结合蛋白(uRBP)、尿比重(SG)。治疗前及治疗后每4周检查1次。留取随意尿液，离心，收集上清液，置于干净容器中。2～8℃保存，48 h送检。测定前用稀释液做50倍稀释(20 μL尿液+1 mL稀释液)。采用酶联免疫吸附法测定尿RBP含量，尿NAG采用比色法测定。清晨随意尿液测定尿液相对密度。试剂盒由上海太阳生物技术有限公司提供。

3 结果

两组sAlb、24hup、肾小管功能比较见表1。结果显示:两组治疗前 sAlb、24hup、uNAG、uRBP、SG各指标水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗后，两组sAlb水平增高，与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，24hup、uNAG、uRBP等指标降低与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，其中以治疗组24hup、uNAG、uRBP水平下降最为明显(P＜0.05)。

表1 两组sAlb、24hup、肾小管功能比较

4 讨论

有报道，慢性肾功能损伤与肾小管间质纤维化病变的严重程度较肾小球病变更为密切，由于肾小管和肾间质在解剖及功能上的密切关系，肾小管损伤和肾间质病变总是同时伴随或先后发生［2-3］。而在肾病综合征的过程中，肾小管上皮细胞受到小管液中过量的尿蛋白、葡萄糖、肾毒性物质、高血脂、一些多肽类生长因子及活性氧等因素的刺激;在基膜面主要受到来自血液和肾间质中的单核巨噬细胞、血小板等产生的炎症因子刺激。在这些因素的刺激下，肾小管上皮细胞被损伤、活化及表型转化，导致肾间质病变。可见肾病综合征时，对肾小管功能的保护可以防止肾脏疾病的进行性发展［4］。

经治疗，两组sAlb水平增高与治疗前比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)，24hup、uNAG、uRBP等指标降低与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，其中以治疗组 24hup、uNAG、uRBP水平下降最为明显(P＜0.05)。表明两组均可有效降低尿蛋白，升高血清白蛋白，降低 uNAG、uRBP水平，从而保护肾小管功能，但其中以治疗组降低尿蛋白、保护肾小管的作用更为明显。

氯沙坦能选择性、竞争性地与AT受体结合，从而阻断AngⅡ介导的生物学效应，对RAS受体水平进行干预治疗，阻断AngⅡ的直接缩血管作用，有效地降低体循环高压及肾小球局部高血压，改善肾脏局部血流动力学异常，减少肾小球毛细血管基底膜通透性，从而降低肾小球滤过率，减少尿蛋白［5］。因减少尿蛋白的排泄，可以保护肾小管上皮细胞，防止肾小管上皮细胞的坏死、脱落、活化以及表型转化，防止肾间质纤维化;同时，ARB类药物可与过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合，调节吞噬细胞的功能;ARB类药物还可阻滞C-C趋化因子2b型受体，干扰其在炎症部位招募单核细胞，直接调节机体的免疫系统，发挥抗炎症作用，从而减少对肾小管上皮细胞的损伤［6］;肾病综合征存在高血脂，高血脂可使肾小管、间质炎性细胞浸润，上皮细胞增殖，加剧肾小管损害。有研究显示［7］，氯沙坦可改善脂质代谢，提高HDL-C、ApoA浓度，降低 TC、LDL-C、TG、ApoB浓度。总之，氯沙坦通过调节蛋白以及免疫功能，减轻肾小管上皮细胞的损伤，从而延缓肾间质纤维化的进程，改善原发性肾病综合征的预后。今后应当从分子水平探讨氯沙坦对受损肾小管保护的机制，揭示氯沙坦作用于受损肾小管的环节和靶点，更深入地探讨氯沙坦对原发性肾病综合征肾小管保护作用机制。

［1］ Branten AJ，Du Buf-Vereijken PW，Klasen IS，et al.Urinary excretion of beta 2-microglobulin and IgG predtict prognosis in idiopathic membranous nephropathy:a validation study［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(1):169-174.

［2］ 沈颖.肾小球疾病并肾小管间质病变的研究进展［J］.实用儿科杂志，2004，19(1):11-14.

［3］ 姚翠微，陈孝文，梁东.肾小管上皮细胞表型转化与肾间质纤维化［J］.中国中西医结合肾病杂志，2004，5(3):176-179.

［4］ 简维雄，毛以林，刘新祥，等.肾安汤对原发性肾病综合征肾小管的影响［J］.中国中西医结合肾病杂志，2005，6(6):350-351.

［5］ 周英勇，夏和平.氯沙坦治疗慢性肾小球肾炎患者蛋白尿的临床观察［J］.实用临床医学，2009，10(10):11-12.

［6］ 张广梅，尹忠诚，赵淑芹.缬沙坦对糖尿病大鼠肾脏Ang-Ⅱ、ET 及TGF-β1 的影响［J］.徐州医学院学报，2007，27(8):509-512.

［7］ 詹莉，陆士娟，林红.氯沙坦对高血压病患者糖脂代谢及血尿酸的影响［J］.中国热带医学，2008，8(11):261-262