多潘立酮临床应用的系统评价*

王 妍 陈世耀 吴利俊

复旦大学附属中山医院内科教研室 复旦大学临床流行病学/循证医学中心（200032）

多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，对脑和外周神经系统包括胃肠道的D2亚型受体有特殊亲和力。多潘立酮的止吐作用是基于其作用于第四脑室底部的催吐化学感受区，此感受区位于血脑屏障之外，加之多潘立酮不易通过血脑屏障，故很少引起锥体外系不良反应。多潘立酮的促动力作用是基于其能提高食管蠕动幅度、促进胃排空、增强胃窦-十二指肠收缩，从而协调食管、胃、十二指肠运动。临床上，多潘立酮广泛应用于各种原因所致的消化不良，能缓解或改善症状，控制疾病发作，提高患者生活质量。尽管多潘立酮的临床疗效已得到广泛评价，然而由于试验设计的缺陷，很多研究样本量较小，缺乏代表性。此外，除功能性消化不良外，其他原因如糖尿病胃轻瘫、肝硬化患者的胃排空障碍等消化不良症状应用多潘立酮治疗是否存在优势，以何种给药途径和给药剂量为宜，国产仿制药与原研发药是否存在疗效差异等问题，均尚未明确。本研究采用循证医学方法，对多潘立酮的临床应用进行评价。

方 法

一、纳入和排除标准

纳入国内外1950.1～2007.12发表的比较多潘立酮与安慰剂的平行随机对照试验（RCTs），语种限中英文。排除交叉对照试验、综述文献、以促动力药治疗无效的患者作为研究对象的研究以及联合应用促动力药的研究。研究对象分为成人（>18岁）和儿童，临床诊断包括功能性消化不良、胃食管反流、糖尿病胃轻瘫、肝硬化合并消化不良、各种原因引起的恶心呕吐以及其他多潘立酮临床适应证。药物剂量、疗程、给药途径等均不受限制。疗效指标为总体症状改善率或有效率，安全性指标为不良反应发生率。

二、检索策略

1.资料来源：联机检索下述中英文数据库，对所获文献的参考文献进行手工检索。Evidence-Based Medicine Reviews（EBMR,1991.1～2007.12），BIOSIS Previews（1994.1～2007.12），EMBASE Drugs&Pharmacology（EMDP,1991.1～2007.12），Ovid MEDLINE（1950.1～2007.12），中国生物医学文献数据库（CBM,1978.1～2007.12），中国期刊全文数据库（CJFD,1994.1～2007.12），中文科技期刊数据库（VIP,1989.1～2007.12），万方数据资源系统（China-Info,1977.1～2007.12），中国学位论文全文数据库（1984.1～2007.12）。

2.检索式：①英文数据库：domperidone OR motilium；②中文数据库：多潘立酮OR吗丁啉。

三、文献资料提取和质量评价

纳入文献的方法学质量以Cochrane Reviewers’Handbook 4.2.3中的RCT质量评价标准进行评价，内容包括：①是否详细描述随机方法，随机方法是否正确；②是否报告分配隐藏情况；③是否采用盲法；④是否报告失访、退出情况；⑤是否进行基线一致性比较。A级为基本满足上述5条标准，B级为部分满足上述标准，C级为几乎完全不满足上述标准。由两名研究者分别独立选择文献、提取文献资料并评价质量，意见不一致时由第三方协助评价。

四、统计学分析

应用Cochrane Collaboration提供的RevMan 4.2.8软件行荟萃分析。各研究间异质性的分析采用χ2检验，检验水准设为P=0.10。如无异质性，合并分析选择固定效应模型；如存在异质性，可先采用敏感性分析或亚组分析等异质性处理方法使之达到同质，再使用固定效应模型；如经异质性处理后仍不具有同质性，可选择随机效应模型。对计数资料计算RR及其95%CI。如荟萃分析显示治疗组与对照组疗效指标差异有统计学意义，则计算需治疗例数（number needed to treat,NNT），即得到 1例有利结果所需治疗的病例数。绘制漏斗图监测可能存在的发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、检索结果

采用所设定的检索策略共检索出3778篇文献，经仔细阅读标题和摘要，初步排除不符合研究目的的文献3658篇，获得可能符合纳入标准的英文文献21篇，中文文献99篇。经仔细阅读全文，78篇文献因非真正的RCTs而被排除，17篇文献未能提供具体数据，5篇为多潘立酮与其他促动力药的对照，2篇为糖尿病患者与正常人的对照，2篇为交叉对照而非平行对照，2篇未设对照组，最后共14篇文献进入本系统综述。

二、纳入文献特征和方法学质量

纳入文献语种均为英文，文献特征见表1。所有研究均报告了总体症状改善率，但仅提供了总体不良反应发生情况，未能采集到各单项不良反应的具体数据。所有研究均采用随机方法，但均未具体描述，未提及分配隐藏。所有研究均为双盲，仅4项研究详细描述了失访、退出情况。16项研究进行了基线一致性比较。所有文献质量均为B级。

三、疗效分析

1.总体症状改善率：14项研究[1～14]均报告了多潘立酮和安慰剂的总体症状改善率，治疗组共423例患者，对照组共414例患者，各研究间存在异质性（P<0.00001），采用随机效应模型。治疗组总体症状改善率为70.2%（297/423），高于对照组的43.0%（178/414），组间差异有统计学意义（RR=1.77,95%CI:1.30～2.42,P=0.0003）（见图 1），NNT 为 4，表明多潘立酮改善总体症状的疗效优于安慰剂。

2.敏感性分析：由于本系统综述纳入的文献质量一致，而样本量最大的研究对荟萃分析结果的影响往往最大，故敏感性分析采取排除样本量最大的研究[1]，以检验荟萃分析结果的稳定性。治疗组共318例患者，对照组共311例患者，各研究间仍存在异质性（P<0.00001），采用随机效应模型。治疗组总体症状改善率为76.4%（243/318），高于对照组的44.1%（137/311），组间差异有统计学意义（RR=1.93,95%CI:1.34～2.79,P=0.0005），前后结论一致。

四、亚组分析

1.根据疾病类型

功能性消化不良[2,3,5～8]：治疗组共114例患者，对照组共106例患者，各研究间存在异质性（P<0.0001），采用随机效应模型。治疗组消化不良症状改善率为78.1%（89/114），高于对照组的30.2%（32/106），组间差异有统计学意义（RR=2.75,95%CI:1.27～5.95,P=0.01）（见图 2），NNT 为 2，表明多潘立酮改善功能性消化不良症状的疗效优于安慰剂。

婴幼儿恶心呕吐[9,10]：治疗组共35例患者，对照组共35例患者，各研究间不存在异质性（P=0.52），采用固定效应模型。治疗组婴幼儿恶心呕吐改善率为74.3%（26/35），高于对照组的5.7%（2/35），组间差异有统计学意义（RR=10.60,95%CI:3.17～35.46,P=0.0001），NNT 为 2，表明多潘立酮改善婴幼儿恶心呕吐的疗效优于安慰剂。

术后恶心呕吐[11～14]：治疗组共149例患者，对照组共150例患者，各研究间存在异质性（P=0.03），采用随机效应模型。治疗组有效率为77.2%（115/149），与对照组的66.0%（99/150）相比差异无统计学意义（RR=1.12,95%CI:0.86～1.45,P=0.41）（见图 2），表明与安慰剂相比，多潘立酮不能预防术后恶心呕吐。

表1 纳入文献特征和方法学质量

图1 多潘立酮与安慰剂总体症状改善率比较

图2 多潘立酮与安慰剂对不同类型疾病疗效的亚组分析

2.根据给药途径：9项研究[1～9]为口服给药，4项研究[11～14]为静脉给药。口服给药亚组各研究间存在异质性（P<0.0001），采用随机效应模型，治疗组与对照组间总体症状改善率差异有统计学意义（65.4%对 31.6%,RR=2.51,95%CI:1.50～4.20,P=0.0005）。静脉给药亚组各研究间存在异质性（P=0.03），采用随机效应模型，治疗组与对照组间差异无统计学意义（77.2%对66.0%,RR=1.12,95%CI:0.86～1.45,P=0.41）。表明给药途径不同，药物疗效存在差异。

3.根据给药剂量：9项口服给药的研究中，3 项[5～7]剂量为 10 mg tid，3 项[2,4,8]为 20 mg tid，2项[1,3]为20 mg qid。10 mg tid亚组各研究间存在异质性（P<0.0001），采用随机效应模型，治疗组与对照组间总体症状改善率差异无统计学意义（78.2%对 35.1%,RR=2.20,95%CI:0.77～6.27,P=0.14）。20 mg tid亚组各研究间不存在异质性（P=0.58），采用固定效应模型，治疗组与对照组间差异有统计学意义（72.3%对15.6%,RR=4.67,95%CI:2.30～9.48,P<0.0001）。表明给药剂量不同，药物疗效存在差异。剂量为20 mg qid的两项研究样本含量相差甚远，如予合并可能偏差较大且不合理，故未行合并分析。

讨 论

多潘立酮是一种止吐剂和促动力药，自1974年问世以来，已有许多临床试验对多潘立酮的适应证、疗效、不良反应等进行评价，但大部分研究样本量较小，检验效能低，且未能解决最适给药途径和给药剂量的问题。本系统综述显示多潘立酮改善总体症状的疗效显著优于安慰剂（RR=1.77,95%CI:1.30～2.42,P=0.0003），敏感性分析前后结论一致，表明荟萃分析的结果稳定可靠。

根据疾病类型进行亚组分析，结果显示多潘立酮改善功能性消化不良症状和婴幼儿恶心呕吐的疗效优于安慰剂，但对预防术后恶心呕吐效果不佳，这可能是由于预防术后恶心呕吐的给药途径为经静脉，给药途径不同导致药物疗效不同。根据给药途径进行亚组分析，结果显示多潘立酮口服给药能显著改善总体症状，而静脉给药的疗效与安慰剂无明显差异。然而4项静脉给药的研究间存在异质性，其中样本量最大的一项研究[11]显示多潘立酮的疗效优于安慰剂，因此需谨慎对待这一亚组分析结果。

进一步根据口服给药剂量进行亚组分析，结果显示多潘立酮小剂量（10 mg tid）口服给药的疗效与安慰剂无明显差异，大剂量（20 mg tid）口服给药则可显著改善总体症状。然而，此亚组分析纳入的绝大多数为国外治疗功能性消化不良的研究（仅1项为治疗餐后恶心呕吐的研究），尚不知该结果是否能推及其他疾病，20 mg tid是否为国人的最适剂量亦未可知。目前我国多潘立酮原研发药（吗丁啉）的推荐剂量为10 mg tid，是否需修改剂量，有待行高质量的大型随机对照临床试验加以探讨。由于本系统综述纳入的研究均仅提供了总体不良反应发生情况，不适合作合并分析，不知更大剂量的药物是否会导致更严重的不良反应。

本系统综述纳入的研究发表年代均较久远（1978～1998），这可能是因为多潘立酮与安慰剂的对照早已显示出无可比拟的优越性，故未再有新的临床试验对此进行评价。由于纳入研究发表年代较早，其方法学存在诸多缺陷：①所有研究均未描述具体随机方法和分配方案的隐藏；②仅少数研究详细描述了失访、退出情况；③试验前未进行样本含量的估计，大部分研究样本量较小；④未报告治疗过程中各单项不良反应的具体数据。由于纳入研究的总体方法学质量偏低，影响了最终结论的可靠性，因此需谨慎对待本次系统综述结果。此外，纳入本系统综述主要结果（总体症状改善率）分析的研究间存在异质性，采用随机效应模型，故未能生成监测发表偏倚的漏斗图。

本系统综述纳入的研究语种均为英语，这可能是因为多潘立酮1974年即已面世，而我国可检索到的关于多潘立酮的文献多发表于1991年后，此时国外研究中多潘立酮与安慰剂对照的优势已很明显，国内研究更多着眼于多潘立酮与其他促胃肠动力药的对照，与安慰剂对照的研究均因未真正采用随机对照方法而被排除。因此，国内研究应重视修正研究设计中的缺陷，从而提高文献质量。

综上所述，本系统综述提示多潘立酮临床疗效肯定，以大剂量（20 mg tid）口服给药为佳，但最适剂量仍值得商榷，且尚不知大剂量给药在改善临床症状的同时是否会带来其他不良反应，有待日后更多高质量的大型随机对照临床试验加以解决。

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