2型糖尿病患者皮质醇水平与高敏C反应蛋白的相关性研究

马广蕊，王玉东，张 戈，李君辉，姜鸿雁，冯丽慧

目前我国2型糖尿病 (T2DM)患病率由1980年的1%上升至2008年的9.7%，近30年上升了约9倍，已成为威胁人类健康的第三大疾病［1］。T2DM患者糖皮质激素及C反应蛋白(CRP)水平的变化日益受到人们的关注［2］。有学者认为糖皮质激素水平的增高是T2DM发生、发展的原因之一［3－4］;亦有学者提出T2DM是一种慢性炎性疾病［5］，亚临床慢性炎症与糖尿病及其并发症的发生、发展关系密切。基于此，本研究通过观察T2DM患者糖皮质激素 (主要为皮质醇)及CRP水平，探讨T2DM患者皮质醇、CRP变化的临床意义，为更好地诊治T2DM及其并发症提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例组:选择2008年5月—2009年11月在我院内分泌科住院的98例T2DM患者为T2DM组。所选患者无急性糖尿病并发症，排除急、慢性感染性疾病，无严重肝、肾功能损害，无其他内分泌系统疾病及抑郁症等精神性疾病。按病程分为3个亚组:A组＜5年，B组5～14年，C组≥15年。对照组:同期从在我院体检的健康人群中，按空腹血糖＜5.5 mmol/L的标准，选出无糖代谢紊乱的98例志愿者作为对照组。记录入选对象的性别、年龄、身高、体质量、体质指数(BMI)、腰臀比 (WHR)、病程、慢性并发症数目 (包括大血管并发症:高血压、脑梗死、冠心病、周围血管病变;微血管并发症:糖尿病肾病、周围神经病变、视网膜病变等)收缩压 (SBP)及舒张压 (DBP)等一般资料。

1.2 诊断标准 根据1999年WHO糖尿病诊断标准进行诊断。

1.3 研究方法

1.3.1 标本采集 受试者禁食10 h以上，于AM 8:00取肘静脉血10 ml，将其中4 ml送检生化全项 (包括肝肾功能、血糖、血脂等指标)，2 ml送检血促肾上腺皮质激素 (ACTH)，2 ml送检血皮质醇，其余2 ml送检糖化血红蛋白 (HbA1c)。受试者采血当日用容量瓶留24 h尿液，硼酸防腐，记录尿量，将尿液混匀，取20 ml送检尿游离皮质醇浓度，计算24 h尿游离皮质醇 (UFC)排量。

1.3.2 主要仪器与试剂 XL－600型全自动生化分析仪购自德国欧宝公司;高敏C反应蛋白 (hs－CRP)试剂盒购自日本关东化学株式会社;hs－CRP采用乳胶增强免疫速率散色比浊法测定 (参考范围:0～8 mg/L)。IMMULITE 1000分析仪、ACTH、血浆皮质醇、皮质醇类固醇结合球蛋白试剂盒均购自西门子医学诊断产品 (美国)有限公司;γ2放免计数仪购自西门子医学诊断产品 (上海)有限公司。ACTH采用Coolens公式计算 (f2CORT)(参考范围:0～46 pg/ml)，血浆总皮质醇采用放射免疫法，血皮质醇类固醇结合球蛋白采用酶放大化学发光法，血皮质醇采用酶放大化学发光法 (参考范围:5～25μg/dl)，尿游离皮质醇采用酶放大化学发光法 (参考范围:30～110μg/24 h)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件包进行统计学分析。计数资料采用χ2检验;计量资料采用(±s)表示，采用t检验、方差分析及偏相关分析等。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间临床特征比较 两组对象的性别和年龄间差异均无统计学意义 (P＞0.05);T2DM组BMI、WHR、SBP水平明显高于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.01)，T2DM组DBP水平略高于对照组，但差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 两组对象血ACTH、皮质醇、UFC、hs－CRP水平比较T2DM组血ACTH、皮质醇、UFC、hs－CRP水平明显高于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.01，见表2)。

2.3 不同病程T2DM患者血ACTH、皮质醇、UFC及hs－CRP水平比较 将T2DM患者按病程分为3组，其中A、B两组各33例，C组32例。3组间血ACTH、皮质醇水平差异无统计学意义 (P＞0.05)，UFC、hs－CRP水平间差异有统计学意义 (P＜0.05);之后的Scheffe检验显示C组UFC水平明显高于A组，差异有统计学意义 (P＜0.01);C组hs－CRP水平明显高于A、B两组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

2.4 T2DM患者血ACTH、皮质醇、UFC与hs－CRP水平的相关性分析 以血ACTH、皮质醇、UFC为因变量，年龄、BMI、WHR为协变量，hs－CRP为自变量进行偏相关分析，结果显示血ACTH、皮质醇、UFC与hs－CRP无明显相关关系(P＞0.05，见表4)。

表1 两组间临床特征比较(±s)Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups

表1 两组间临床特征比较(±s)Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups

注:△为χ2值，余检验统计量值为t值;BMI=体质指数，WHR=腰臀比，SBP=收缩压，DBP=舒张压

组别 例数 男/女 年龄(岁)BMI(kg/m2) WHR SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)1 76.6±7.9 T2DM组 98 47/51 62.1±13.8 26.2±3.7 1.0±0.2 137.6±3.2 79.0±11.8检验统对照组 98 52/46 62.8±13.4 23.5±1.6 0.8±0.7 127.3±9.计量值 0.510△0.378 －6.736 －11.777 －4.648 －1.681＞0.05 0.706 0.000 0.000 0.000 0.094 P值

表2 两组血ACTH、皮质醇、UFC和hs－CRP水平比较(±s)Table 2 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP between two groups

表2 两组血ACTH、皮质醇、UFC和hs－CRP水平比较(±s)Table 2 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP between two groups

注:ACTH=促肾上腺皮质激素，UFC=24 h尿游离皮质醇排量，hs－CRP=高敏C反应蛋白

组别 例数 ACTH(pg/dl)皮质醇(μg/dl)UFC(μg/24 h)hs－CRP(mg/L)98 16.4±3.5 13.1±3.0 40.3± 7.4 1.0±0.2 T2DM组 98 38.4±9.3 29.4±8.7 79.7±24.5 3.1±0.9 t对照组值0.00 0.00 0.00 0.00－22.042 －17.578 －15.26 －23.19 P值

表3 糖尿病不同病程组间血ACTH、皮质醇、UFC及hs－CRP水平比较(±s)Table 3 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP among three subgroups

表3 糖尿病不同病程组间血ACTH、皮质醇、UFC及hs－CRP水平比较(±s)Table 3 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP among three subgroups

注:与A组比较，*P＜0.01，▲P＜0.05;与B组比较，△P＜0.05

组别 例数 ACTH(pg/mL)皮质醇(μg/dl)UFC(μg/24h)hs－CRP(mg/L)A组 33 37.1± 9.5 27.8±6.2 71.5±20.2 2.6±1.0 B组 33 37.8±10.9 28.3±8.7 79.5±27.8 3.1±0.6 C组 32 40.4±0.8 32.3±10.2 88.4±22.4*3.6±0.8▲△F 1.174 2.734 4.146 12.360 P值值0.313 0.070 0.019 0.000

表4 T2DM患者血ACTH、皮质醇、UFC与hs－CRP的偏相关分析(n=98)Table 4 Partial correlation analysis of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP in T2DM patients

3 讨论

近年来发现许多炎性因子与胰岛素抵抗、T2DM及其并发症的发生、发展密切相关。内源性的糖皮质激素具有抗炎、抗免疫作用，从多方面影响机体的免疫和炎症反应。皮质醇是人体内分泌中主要的糖皮质激素，CRP是体内主要的急性时相反应蛋白之一，是炎症反应的标志物，其生物学特性为具有免疫识别特性及免疫调节功能，能增强白细胞反应性补体固定、炎症部位细胞碎片的清除，是亚临床感染的一个敏感指标［6］。糖皮质激素及hs－CRP在糖尿病患者机体内的变化引起了医学研究者的广泛关注，但对两者之间关系的研究少见报道。观察两者在糖尿病患者中的具体变化情况及其之间的内在联系，对糖尿病患者体内炎性成分的估计、预测及对糖尿病各种急慢性并发症的防治均有重要的临床意义。如果两者反应程度不一，必定使机体对防御各种外来侵害的潜能降低，进而使机体容易受到损伤，加重病情。

国外文献报道T2DM患者下丘脑－垂体－肾上腺皮质(HPA)轴功能加强，皮质醇分泌水平与糖尿病患者有无并发症及并发症的数目有关［7－8］。崔俊芳等［9］的研究结果也显示T2DM患者体内存在以血浆皮质醇 (AM 8:00及PM 4:00)增高及其昼夜节律紊乱为主的HPA轴功能紊乱。T2DM患者存在皮质醇分泌的紊乱并导致空腹血糖升高［10］。本研究通过对98例T2DM患者及98例对照者的观察发现，T2DM患者血ACTH、皮质醇、UFC水平明显高于对照组。但血ACTH、皮质醇、UFC水平均未超出参考范围，处于亚临床皮质醇增多症水平［11］，表明T2DM患者处于持续的低水平应激反应状态。本研究还显示T2DM组hs－CRP水平明显高于正常对照组，与国内外文献报道一致［12－13］，进一步证实T2DM的炎性假说，即T2DM可能是细胞因子介导的炎性反应，是一种免疫性疾病，炎症在糖尿病发病机制中起媒介作用［5］。同样hs－CRP也在参考范围内，并没有超出急性炎症反应的切点8 mg/L，这与鲁瑾等［14］的研究结果一致，表明糖尿病患者处于亚临床炎症状态，这与糖皮质激素的变化总体上是一致的。

为更详细了解T2DM患者血ACTH、皮质醇、UFC、Hs－CRP随病程的变化情况，本研究将T2DM患者按病程为3组(分别为A组＜5年，B组5～14年，C组≥15年)，经单因素方差分析，结果显示各组间血ACTH和皮质醇水平无明显差异，UFC水平仅在≥15年组和＜5年组间有明显差异，而≥15年组hs－CRP明显高于其他两组。本研究提示血ACTH、皮质醇、UFC、hs－CRP的水平随病程的延长而逐步增高，但皮质醇的变化不及hs－CRP明显。对受试对象的一般资料分析显示，T2DM患者BMI、WHR、SBP均明显高于正常对照组，有研究表明人类肾上腺皮质激素随增龄而下降，故在相关分析时本研究控制了年龄、BMI、WHR等影响因素，进行偏相关分析，结果亦显示血ACTH、皮质醇、UFC与hs－CRP无相关关系。进一步证明T2DM患者糖皮质激素水平与炎症反应关系不十分密切。这也许能部分地解释为什么T2DM患者容易发生各种急、慢性感染性疾病，且遇急性应激时如急性感染、创伤等，用与原来健康的患者同样的处理方案而疗效不满意。糖皮质激素异常导致机体内环境、各种代谢、内分泌及免疫系统等各方面异常，对机体的保护能力降低，使机体更容易受到各种各样的侵害，进一步损伤机体，甚至致命。有报道表明，HPA轴功能失调可能是冠心病患者易于出现糖代谢异常的重要参与因素，冠心病患者皮质醇节律异常，可能与炎症、免疫有关，亦可能为本病进展的标志之一［15］。由此推断切断炎症反应这一环节、调节糖皮质激素水平可能是防止糖尿病慢性并发症发生、发展和增强T2DM患者急性应激反应能力的有效途径。

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