盐酸法舒地尔对蛛网膜下腔出血后血管痉挛疗效观察

杨福义,谭福生,谷志龙

(佳木斯大学附属第一医院神经外科,黑龙江佳木斯 154003)

蛛网膜出血后的血管痉挛是致死、致残的一个主要原因[1]。SAH患者约有1/3～2/3会出现 CVS,而导致迟发型缺血性神经功能损害。作为一种新型的扩血管药物,法舒地尔能够扩张脑部血[2],增加局部脑血流量。

1 材料与方法

1.1 主要仪器和试剂

4%多聚甲醛、10%水合三氯乙醛,奥林巴斯生物显微镜(BHS型,日本),转轮式组织切片机(301-268型,德国Leica公司),病理组织漂烘处理仪(PHY-III型,国产),病理组织包埋机(BMZ-III型,国产)。

1.2 动物实验及分组

①SAH组Wistar大鼠通过腹腔麻醉后,在操作台上备皮消毒。大鼠断尾取血0.3mL,切开皮肤,通过环枕膜,将大鼠血缓慢注入枕大池,注意进针深度约2.5mm,速度在0.1mL以内,切口缝合,消毒。尼莫地平组和法舒地尔组做相同的处理。模型建立后1h候尼莫地平组按3mg/kg的剂量腹腔注射尼莫地平,法舒地尔组同样处置,计量为3mg/kg以后每12小时按同样剂量给药,给药总时间为24h,之后不再给药。

②将各组大鼠随机分成2次处理,第一次为A组,第二次为B组。A组1d后断髓法处死各组大鼠,在颈部取出含有脑干的基底动脉,放置在多聚甲醛中固定1d。经过固定、脱蜡、包埋,每组各标本均切 4张,厚度是 7μ m,进行 HE染色。B组为3天后处理大鼠,操作方法与A组相同。

1.3 统计学分析

2 结果

经过HE染色后的大鼠基底动脉发现:第1天处死大鼠中正常对照组、尼莫地平组和法舒地尔组可见内皮细胞排列紧密,动脉内膜完整;模型组出现平滑肌细胞肥大,内皮细胞褶皱、变性,可见炎性细胞浸润,并且管腔直径明显小于其他组。第3天处死大鼠的对照组和法舒地尔组基底动脉几乎没变化,而模型组和尼莫地平组大鼠基底动脉痉挛达高峰内皮细胞变化明显,可见大量炎性细胞浸润。经过各组别之间基底动脉管径测量,得出管径大小,以均数±标准差表示,见表1。

表1 对照组、模型组、尼莫地平组及法舒地尔组大鼠基底动脉管径数据分析结果(± s,n=5)

表1 对照组、模型组、尼莫地平组及法舒地尔组大鼠基底动脉管径数据分析结果(± s,n=5)

1)A组中,尼莫地平组和法舒地尔组比较,P＞0.05;;2)B组中,尼莫地平组和法舒地尔组比较,P＜0.05。

对照组 模型组 尼莫地平组 法舒地尔组A 组 1.625±0.034 0.836±0.0846 1.597±0.047 1.608±0.042______B组_________________________1.617±0.041________________________________________________________________________________________0.629±0.0937_0.986±0.084_1.374±0.075

3 讨论

SAH后的脑血管痉挛(CVS)是脑底大动脉延迟出现的狭窄,受累血管远端分布区经常伴有灌注减少[3]。SAH最严重的并发症之一是CVS,能够引起弥漫性脑水肿和迟发性缺血性神经损伤,导致SAH致死和致残的重要原因。研究表明,SAH后CVS的发病机制中发挥重要作用是血液及红细胞崩解产物氧合血红蛋白(oxyhemoglobin,OxyHb)。OxyH是血红蛋白的二价铁形式,大量实验证据表明OxyHb是血管痉挛的介质[4]。离体的脑动脉再注射OxyHb后可持续收缩,脑池内注射OxyHb可致CVS[5]。SAH的脑脊液中的OxyHb与CVS的范围、程度[6]具有相关性。血管平滑肌收缩而引起CVS,且持续一定时间。收缩是细胞内Ca2+的增加所介导的,依赖Ca2+的肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase,M LCK)被激活。M LCK使肌球蛋白轻链(M LC)磷酸化进而使肌动蛋白与磷酸化的MLC相互作用,肌球蛋白ATP酶激活,随后引起平滑肌收缩[7]。单体G蛋白Rho及下游靶点Rho激酶可是脑血管痉挛持续存在。在Rho激酶在高血压和脑血管痉挛这种血管平滑肌相关的疾病中起主要作用。最近实验数据显示:实验性SAH后M LCP磷酸化增加,并且这种增加和Rho激酶激活呈正相关[8]。研究结果显示Rho/Rho激酶途径在SAH后的CVS发病机制中起主要作用。传统药物尼莫地平通过影响细胞膜上的受体和或Ca2+通道来调控进入细胞的Ca2+,进而引起血管舒张。Rho激酶存于细胞内,它可以直接作用于肌球蛋白链,作用更直接。Rho激酶抑制剂法舒地尔具有双重抑制磷酸化的作用,变现以下几个方面作用:(1)抑制Rho激酶,增加eNOS的表达,增加了NO生成,从而发挥对组织损伤的保护作用(2)阻断Rho激酶对MLCP的抑制,进而抑制钙敏化的效应,介导平滑肌舒张,使血管扩张;(3)拮抗Rho激酶可有效抑制炎性细胞的迁徙及浸润,减少炎症介质的生成,减轻炎症反应,抑制蛋白水解和细胞凋亡。本研究实验结果表明,法舒地尔和尼莫地平,对CVS的预防均是有效的,但是法舒地尔作用作用途径直接,且双重抑制磷酸化的作用是血管舒张更加持久稳定,不易反弹。

[1]Weir B,M acDonald L.Cerebral vasospasm[M].Clin Neurosurg,1993

[2]卓大宏.中国康复医学[M].第2版.北京:华夏出版社,2003,720

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