创伤后应激障碍的生物学影响因素及相关药物治疗的研究进展

张田，傅安球

(上海师范大学应用心理学系，上海 200234)

近年来，世界上自然灾害频发，各国在救灾赈灾的同时都开始关注到灾民的心理问题，心理援助也逐步开始列入救灾的范畴，在众多的灾后心理问题中，最容易出现的就是创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorders，PTSD)。

PTSD通常由异乎寻常的威胁性或灾难性的心理创伤性事件或处境直接引起，但精神障碍会延迟发生，通常在遭受创伤后数日至数月后才出现精神障碍，个别可延迟半年以上［1］。美国精神病学会出版的《精神疾病诊断统计手册》(DSM-Ⅳ)在描述PTSD时指出，PTSD的症状主要有重新体验创伤事件、感情麻木疏离、高度警觉和持续唤醒3类［2］;世界卫生组织(WHO)出版的《疾病、创伤和死亡原因的国际统计分类》(ICD-10)也将PTSD称为延迟性心因性反应，指的是在遭受强烈的或灾难性创伤事件后，数日至半年内出现的精神障碍［3］;我国中华医学会精神科分会出版的《中国精神障碍分类与诊断标准》(第3版)(CCMD-3)对PTSD的定义也类似，即由异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤导致的，并延迟出现和长期持续的精神障碍［4］。

PTSD最初仅被认为是由战场的特殊环境和经历引起的［5］。随着研究的深入，很多创伤情境都被发现足以引发PTSD，这里面不仅包括地震、海啸等自然灾难，还包括恐怖袭击、受虐待等人为造成的创伤。Kessler和同事［6］经过研究发现，在有过创伤经历的人群中，大约20%的女性和8%的男性会在人生的某个阶段患上PTSD，只是症状的程度有所不同。有的可以正常工作生活;但有一部分PTSD患者的工作生活会受到极大的影响，家庭生活、社交活动、事业工作会不断恶化，需要专业的医疗心理帮助［7］。

在影响PTSD的因素中，社会因素和心理因素在很大程度上得到了研究者的认同。创伤的严重程度是影响PTSD的重要社会因素，研究发现，创伤的严重程度是人们对创伤事件反应的有效预测指标之一［8］。此外，社会支持也是一个重要的社会因素。King等［9］的研究指出，在创伤恢复期内，如果能够和他人谈论相关创伤经历和感受，得到精神上的支持，将有助于较快地走出创伤阴影。应对方式则是影响PTSD的一个重要的心理因素，研究发现，采取酗酒、自暴自弃等逃避方式的幸存者更易出现 PTSD的症状［10］。此外，焦虑、抑郁情绪也是影响PTSD的一个重要心理因素。Mayou等［11］的研究就发现，在创伤事件发生之前就表现出严重的焦虑、抑郁情绪的人在经历创伤事件后更容易患上PTSD。

1 生物学因素对PTSD的影响

随着研究技术的发展和研究仪器的不断精密化，自上世纪末以来，研究者们开始致力于研究影响PTSD的生物学因素，他们的研究重点集中于PTSD患者和正常人在应对应激事件时生物系统方面的差异。

1．1 脑结构和脑功能因素

研究指出，PTSD与前扣带回、海马、杏仁核等脑结构有着密切的关系。Shin等［12］利用正电子发射断层扫描技术(position-emission tomography，PET)对退伍老兵进行了研究，该技术有助于发现患者与其他人相比在控制情绪和应激反应的大脑区域存在的差异［13］。结果发现，与没有患 PTSD的退伍老兵相比，患有PTSD的老兵在想象战争场面时，控制情绪和记忆的前扣带回、杏仁核等脑区的血流量有增加，而皮层区和其他非边缘皮层区的活动明显减少;之后，他们用同样的技术对童年时期经历过性侵犯的PTSD患者进行研究，得出了类似的结论。

此外，，还有研究表明，PTSD与海马受损有关。PTSD患者的海马体积缩小，海马功能发生紊乱，海马皮质代谢受到明显的抑制。Hoeksema［14］对此进行了两点解释:一是由于海马与记忆有关，创伤后应激障碍可能与患者对创伤性事件的记忆障碍有关;二是海马与消除恐惧反应有关，因此海马的受损可能会影响到人们克服唤起创伤事件的能力，而该创伤事件则正是可以引发恐惧反应的。另外，功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术的相关研究发现，PTSD患者的脑干、双侧岛页、左侧海马及右侧豆状核区域的脑血流量与重新体验创伤事件的强度呈正相关［5］。

1．2 神经生化和神经内分泌因素

在对PTSD的研究中，皮质醇被多次提及，它是人体在应激状态(战斗、逃跑等)时释放出的一种激素，皮质醇水平的高低通常提示应激反应的强弱。相关研究发现，PTSD患者的皮质醇水平低于正常人［15］，在发生应激状况时，低水平的皮质醇含量会导致交感神经系统的活动延长，因而对创伤事件的刺激更容易产生条件化的恐惧反应，进而造成PTSD。对交通事故受伤者［16］和强奸受害者［17］的研究均证明了该结论。

面对创伤事件，尽管皮质醇水平的降低会导致交感神经系统活动延长，但PTSD患者的其他生理反应却很强烈，如出汗、心跳加快等。Pitman［18］对此的解释是，PTSD患者在出现创伤性应激事件后，各种应激反应的调节系统受到破坏，简单地说，由于丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴分泌皮质醇水平的降低，使得没有足够的皮质醇来抑制交感神经的活动，从而导致大脑受到肾上腺素、去甲肾上腺素等物质的过度影响而对创伤事件留下过分深刻的记忆(图1)。

图1 正常人和PTSD患者应激反应的调节系统比较

人们对创伤事件的记忆与γ-氨基丁酸系统有关。临床研究发现，患者服用苯二氮卓类药物可以增强γ-氨基丁酸功能，从而加速对创伤事件的遗忘［19］。国内对创伤记忆的研究指出，创伤事件的重新体验是由于记忆通路的增强，该通路以源于蓝斑的去甲肾上腺素通路为介导，经历创伤事件后，去甲肾上腺通路活性增强，构成了重复再体验创伤经历的基础，也使得重新体验的创伤经历依然相当逼真［20］。

1．3 遗传因素

考察遗传因素，双生子研究无疑是一个很好的途径。True等［21］就PTSD的问题对双生子进行了研究，研究对象包括4 000名参加过越南战争的美国双生子，结果发现，如果双生子中的一名患上PTSD，那同卵双生子中的另一个患PTSD的概率要高于异卵双生子。该研究有力地证明了遗传因素在PTSD中的作用。此外，Yehuda等［16］对大屠杀幸存者及他们的后代进行的调查也体现了遗传基因的作用，他们发现大屠杀幸存者的后代患PTSD的概率是对照组调查对象的3倍，而没有患PTSD的大屠杀幸存者的后代患PTSD的概率也低于患PTSD的大屠杀幸存者的后代。之所以说“患PTSD的可能性”，是因为有的幸存者的后代没有患PTSD或没有经历过创伤性事件，但是和正常人相比，他们的皮质醇水平依然偏低，当遇到重大创伤性事件时，他们的应激反应的调节系统容易受到破坏，从而增加患PTSD的可能性。可见，PTSD的遗传并非直接遗传，而是通过低皮质醇水平的遗传而实现的。

2 PTSD的药物治疗

随着研究技术的不断更新和影响PTSD的生物学因素的不断发现，针对PTSD开发的药物也越来越多，在对PTSD患者进行心理治疗的同时，必要时也需要辅助以相应的药物治疗，以缓解患者生理、心理上的症状。目前，针对PTSD的治疗药物主要有抗抑郁药物、抗惊厥和抗焦虑药物以及其他药物。

2．1 抗抑郁药物

抗抑郁药物是治疗PTSD的主要药物，各类抗抑郁药对PTSD都有一定的疗效。一般情况下，抗抑郁药物五羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)是治疗PTSD 的首选药物［22］。Lawford 等［23］认为，SSRIs 对PTSD的疗效是通过减少多巴胺(dopamine，DA)的释放，同时上调DA的D2受体来实现的。Marshall等［24］的研究也证明了SSRIs治疗PTSD有较好的效果，但他们并不清楚停药后PTSD症状是否会复发。而其他一些抗抑郁药物也常被用来治疗PTSD，但其疗效尚不确切［25］。目前，常用的治疗PTSD的抗抑郁药物主要有阿米替林、氯米帕明、苯乙肼、帕罗西汀、舍曲林等［26］。张杰和唐亮［27］在总结了解放军总医院第一附属医院2005至2007年抗抑郁药应用的情况后也肯定了抗抑郁药物的作用。

2．2 抗惊厥和抗焦虑药物

抗惊厥药物的作用机制是提升脑内氨基丁酸(GABA)功能。GABA作为抑制性神经递质，抑制了蓝斑通路在受到创伤事件刺激后的活性［20］，从而改善了过度警觉、闯入性回忆等症状。此外，研究表明，部分抗焦虑药物对PTSD的治疗也有一定的作用，例如苯二氮卓类药物可以破坏对创伤事件的恐惧性记忆，从而达到治疗PTSD的目的，其治疗机制也是通过改善GABA的功能来调节多巴胺等递质的释放［28］。目前，常用的该类药物主要包括丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪等［26］。

2．3 其他药物

对一些难治性精神疾病，抗精神病类药物往往有一定的作用。对某些PTSD症状，抗精神病类药物也能取得良好的疗效。该类药物的作用可能与五羟色胺受体拮抗有关，能够抑制条件性恐惧的获得［29］。而哌唑嗪作为一类抗高血压药物，对以梦魇、噩梦为主要症状的PTSD患者的治疗效果却要远优于SSRIs。

总之，治疗PTSD首选药物是抗抑郁药物，尤其是SSRIs，但其他一些药物对PTSD也有一定的疗效，因此，针对不同的PTSD患者，需要综合分析其症状表现，针对不同的症状选用适当的药物，必要时甚至需要综合使用多种药物。同时，大量研究表明，认知-行为治疗等心理治疗方法对PTSD也有很好的治疗效果［30-31］，所以对PTSD的治疗还应当配合恰当有效的心理治疗。

3 小 结

PTSD是由严重创伤性事件引起的，并延迟发生的严重精神障碍，自然灾害和人为创伤都有可能使经历者产生PTSD症状。对PTSD的生物学研究表明，脑结构脑功能的变化、神经生化物质的影响、神经内分泌系统的因素以及遗传基因都是影响PTSD的重要生物学因素。对PTSD的药物治疗首选抗抑郁药物，其他一些药物也有一定的疗效，个别药物对特殊症状也有治疗效果，同时应配合适当的心理治疗。

［1］傅安球．实用心理异常诊断矫治手册［M］．上海:上海教育出版社，2001:174-175．

［2］American Psychiatric Association(APA)．Diagnostic and statistical manual of mental disorders(4th ed．Text Revision)［EB/OL］．［2011-2-28］．http://www．psych．org/Main-Menu/Research/DSMIV．aspx

［3］World Health Organization(WHO)．The ICD-10 Classification of Mental and Behavioral Disorders［EB/OL］．［2011-2-28］．http://apps．who．int/classifications/apps/icd/icd10online

［4］中华医学会精神科分会．中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)(CCMD-3)［M］．济南:山东科技出版社，2001:97-98．

［5］江开达．精神病学［M］．北京:人民卫生出版社，2005:171-174．

［6］KESSLER R C，SONNEGA A，BROMET E，et al．Posttraumatic stress disorders in the National Comorbidity Survey［J］．Arch Gen Psychiaty，1995，52(12):1048-1060．

［7］PUTNAM F W．Posttraumatic stress disorders in children and adolescents［M］//DICKSTEIN L J，RIBA M B，OLDHAM J M．Review of psychiatry．Washington DC:American Psychiatric Press，1996:447-467．

［8］ CARDOZO B L，VERGARA A，AGANI E，et al．Mental health，social functioning，and attitudes of Kosovar Albanians following the war in Kosovo［J］．J Am Med Assoc，2000，284(5):569-577．

［9］KING D W，KING L A，FOY D W，et al．Posttraumatic stress disorders in a national sample of female and male Vietnam veterans:risk factors，war-zone stressors，and resilience-recovery variables［J］．J Abnor Psych，1999，108(1):164-170．

［10］MERRILL L L，THOMSEN C J，SINCLAIR B B，et al．Predicting the impact of child sexual abuse on women:The role of abuse severity，parental support，and coping strategies［J］．J Consult Clin Psychol，2001，69(6):992-1006．

［11］MAYOU R，BRYANT B，EHLERS A．Prediction of psychological outcomes one year after a motor vehicle accident［J］．Am J Psych，2001，158(8):1231-1238．

［12］SHIN L M，KOSSLYN S M，MCNALLY R J，et al．Visual imagery and perception in posttraumatic stress disorders:a positron emission tomographic investigation［J］．Arch Gen Psych，1997，54(3):233-241．

［13］CHARNEY D S，SOUTHWICK S M，KRYSTAL J H，et al．Neurobiological mechanisms of PTSD［M］//MURBURG M M．Catecholamine function in posttraumatic stress disorders:Emerging concepts．Washington DC:American Psychiatric Press，1994:131-158．

［14］HOEKSEMA S N．变态心理学与心理治疗［M］．刘川，周冠英，王学成，译．3版．北京:世纪图书出版公司，2007:208-215．

［15］SOUTHWICK S，FRIEDMAN M J．Neurobiological models of posttraumatic stress disorder［M］//GERRITY E．The mental health consequences of torture．New York:Kluwer Academic/Plenum Publishers，2001:73-87．

［16］YEHUDA R，MCFARLAND A C，SHALEV A Y．Predicting the development of posttraumatic stress disorder from the acute response to a traumatic event［J］．Biol Psych，1998，44(12):1305-1313．

［17］RESNICK H S，YEHUDA R，PITMAN R K，et al．Effect of previous trauma on acute plasma cortisol level following rape［J］．Am J Psych，1995，152(11):1675-1677．

［18］PITMAN R K．Post-traumatic stress disorder，hormones，and memory［J］．Biol Psych，1989，26(3):221-223．

［19］NANCY C A，DONALD W B．Introductory textbook of psychiatry(3rd ed)［M］．Washington DC:American Psychiatric Publishing Inc，2001:532-540．

［20］贾福军，杨德森．创伤后应激障碍的精神生物学研究［J］．国外医学:精神病学分册，1999，26(1):34-38．

［21］TRUE W R，RICE J，EISEN S A，et al．A twin study of genetic and environment contributions to liability for posttraumatic stress symptoms［J］．Arch Gen Psych，1993，50(4):257-264．

［22］安献丽，郑希耕．创伤后应激障碍的动物模型及其神经生物学机制［J］．心理科学进展，2008，16(2):371-377．

［23］LAWFORD B R，MCD-YOUNG R，NOBLE E P，et al．D2 dopamine receptor gene polymorphism:paroxetine and social functioning in posttraumatic stress disorder［J］．Eur Neuropsychpharmac，2003，13(5):313-320．

［24］MARSHALL R D，BEEBE K L，OLDHAM M，et al．Efficacy and safety of paroxetine treatment for chronic PTSD:A fixeddose，placebocontrolled study［J］．Am J Psych，2001，158(12):1982-1988．

［25］BECKER M E，HERTZBERG M A，MOORE S D，et al．A placebo-controlled trial of bupropion SR in the treatment of chronic posttraumatic stress disorder［J］．J Clin Psychpharmacol，2007，27(2):193-197．

［26］郑瞻培，高哲石．精神科疾病临床治疗与合理用药［M］．北京:科学技术文献出版社，2008:129-131．

［27］张杰，唐亮．2005—2007年我院抗抑郁药应用分析［J］．现代医学，2009，2:162-163．

［28］BUSTOS S G，MALDONADO H，MOLINA V A．Midazolam disrupts fear memory reconsolidation［J］．Neurosci，2006，139(3):831-842．

［29］INOUE T，TSUCHIYA K，KOYAMA T．Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on freezing behavior induced by conditioned fear［J］．Pharmac Biochem Behav，1996，55(2):195-201．

［30］van ETTEN M，TAYLOR S E．Comparative efficacy of treatment for posttraumatic stress disorder:a meta-analysis［J］．Clin Psychol Psychther，1998，5(3):126-145．

［31］TAYLOR S E，FEDOROFF I，KOCH W J，et al．Posttraumatic stress disorder arising after road traffic collisions:patterns of response to cognitive-behavior therapy［J］．J Consult Clin Psychol，2001，69(3):541-551．