降钙素原在呼吸系统感染性疾病诊断及治疗中的应用

张立，林勇

(东南大学附属中大医院呼吸科，江苏南京 210009)

降钙素原(procalcitonin，PCT)是20世纪90年代由Assicot等［1］发现的一种新型炎性标志物。最初PCT应用于辅助诊断脓毒症引起的全身系统性感染以及病情严重程度的判断，但随着研究的不断深入，目前PCT已经在临床的许多领域得到应用。现就PCT的结构、来源以及在呼吸系统感染性疾病诊断、治疗中的应用综述如下。

1 PCT的生物特性

PCT是由PCT前体转变而来的。它由116个氨基酸组成，分子质量约13 kD。它在蛋白酶的作用下除了生成成熟的降钙素(calcitonin，CT)以外，仍可裂解成为氨基PCT(NProCT)、未成熟降钙素(immature CT)和降钙蛋白(CCP-Ⅰ)［2］。正常人的血清中含有完整的PCT、游离的 NProCT、游离的CCP-Ⅰ以及游离的CT-CCP-Ⅰ复合体。

PCT本身是一种没有激素活性的糖蛋白。PCT的生理作用是作为CT的前体生成CT。在正常情况下，它主要存在于一些神经内分泌细胞中，如甲状腺C细胞以及肺的神经内分泌细胞。但研究发现，在全身的许多其他组织中仍能发现PCT，如肝脏和其他一些脏器中亦有PCT基因mRNA的表达。几乎所有甲状腺C细胞以及肺的神经内分泌细胞所分泌的PCT都能转变为CT，因此生理情况下，PCT在循环血中几乎不能被检测到(＜0.1 μg·L－1)，但一旦 PCT 持续升高，超过了细胞内蛋白水解作用所能降解的正常量，释放入血，就可以在血循环中持续升高，因为其半衰期为25～30 h，而 CT仅为4～5 min。

正常人群中，非神经内分泌细胞的降钙素-Ⅰ(CALC-Ⅰ)基因被选择性抑制。脓毒症患者中，CALC-Ⅰ基因选择性抑制的状态发生了改变，从而使其规律表达。而能够改变其基因表达状态的因素就是感染和(或)细胞因子的刺激。PCT的产生有赖于细菌的内毒素以及各种细胞因子，诱导全身各种组织多种类型细胞 CALC-Ⅰ的表达和 PCT 的连续性释放［3］，PCT 可以升高至100 μg·L－1，这时大部分 PCT 由甲状腺以外的组织产生。研究发现，甲状腺全部切除的病人，当有严重的细菌感染时，血中PCT水平仍然很高。

PCT的半衰期为25～30 h。它经肾脏排出的很少，临床上有数据表明，在严重肾功能衰竭的病例中，PCT并不大量升高，PCT浓度的降低并无明显减慢，PCT的半衰期并无显著延长。因此对有肾衰竭或接受人工肾替代治疗的患者来说，仍可使用PCT作为评价指标。

2 PCT在呼吸系统感染性疾病中的应用

目前研究证实，在由细菌引起的严重系统性炎症反应时，血清PCT浓度会出现明显增高，但在其他类型的炎症反应如病毒感染、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应等，其血清PCT浓度仅维持低水平，所以通过监测血清PCT浓度可以鉴别诊断细菌性或非细菌性炎症。为了进一步研究PCT在呼吸系统感染性疾病诊断中的重要意义，Polzin等［4］作出了一项关于PCT与下呼吸道感染的前瞻性研究，入选的病人主要包括慢性支气管炎急性加重组、社区获得性肺炎组、院内获得性肺炎组以及肺结核组，把他们所测得的血清PCT值与非感染性肺部疾病组(对照组)所测得的PCT值进行比较。研究中发现，尽管慢性支气管炎急性加重组、社区获得性肺炎组、院内获得性肺炎组以及肺结核组PCT浓度的中位数均未达0．5 ng·ml－1，但除了肺结核组，其余各组的PCT浓度均显著高于对照组。他们同时通过ROC曲线发现诊断下呼吸道感染的最佳敏感阈值为0．245 ng·ml－1。Ip 等［5］进行了一项关于血清PCT、中性粒细胞以及C反应蛋白(CRP)在鉴别下呼吸道细菌感染以及病毒感染中应用价值的研究。他们分别研究了单独使用以及联合应用以上各项指标，在鉴别下呼吸道细菌感染以及病毒感染中的价值。研究表明，CRP的ROC曲线下面积为0．838，PCT为0．770，中性粒细胞为 0．832，联合使用三者的ROC曲线下面积为0．857，故联合使用以上3项生物学指标可以提高对下呼吸道感染中细菌感染以及病毒感染的鉴别能力。

2．1 PCT在社区获得性肺炎中的应用

社区获得性肺炎是指在院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，并需要与肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等疾病进行鉴别诊断。社区获得性肺炎的病原体可为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等细菌，支原体、衣原体以及军团菌等非典型病原体，甚至包括病毒等多种病原体。为了及早明确诊断，合理使用抗生素，提高治疗效果，快速和正确地鉴别细菌性肺炎和其他病原体引起的肺炎就显得尤为重要。人们利用血清PCT在一些细菌感染性疾病中明显升高，但在其他病原体感染中保持低水平的特性，来进一步明确社区获得性肺炎的病因学诊断。Jereb等［6］对PCT在区别细菌性肺炎以及其他病原体引起的肺炎中所起的作用作出了一项研究。结果表明，刚入院时典型细菌性肺炎组中位血清 PCT浓度为7．64 ng·ml－1，而其他病原体引起的肺炎组中位血清PCT浓度为0．80 ng·ml－1，细菌性肺炎组的中位 PCT 浓度明显升高。因此在肺炎病因学诊断的过程中，血清PCT浓度的测定将为我们提供又一个诊断的依据。

2．2 PCT在慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期中的应用

COPD急性加重期可由下呼吸道感染引起，也可由病毒等非典型病原体感染和非感染因素引起，在诊断和治疗过程中有时难以区分以上各项病因，造成了抗生素的过度使用。常春等［7］监测了45例COPD患者急性加重期和稳定期的血清PCT水平，探讨COPD患者急性加重期血清PCT水平的变化及其临床意义。研究结果显示，尽管监测出的血清 PCT浓度低于0．5 μg·L－1，但其值与稳定期相比，有细菌感染的急性加重期患者血清PCT水平明显升高，而无细菌感染的急性加重期患者血清PCT水平无显著变化，故提示COPD急性加重期患者血清PCT水平升高与细菌感染有关。同时根据ROC曲线，选取0．155为最佳截断点，诊断COPD急性加重期患者细菌感染的灵敏度为93．3%，特异度可达 60%，在血清 PCT浓度小于0．155 μg·L－1时，有 94．7% 的把握排除 COPD 急性加重期患者存在细菌感染。

2．3 PCT在院内获得性肺炎中的应用

对PCT在院内获得性肺炎，特别是呼吸机相关性肺炎中应用的研究，近年来不仅仅只局限于病因的诊断，而更多的是利用PCT的测定来进行疾病严重度以及预后的评估。Charles等［8］对呼吸机相关性肺炎患者进行了PCT在血流动力学中变化的研究，以此来判断疾病的预后。区别呼吸机相关性肺炎患者预后的好坏，主要取决于此类患者患病第1、3、7天的PCT浓度，使用ROC曲线进行分析，最后得出结论:判断预后不良的患者中，第1天血清 PCT的截断值为1．0 ng·ml－1，其敏感率为 83%，特异性为 64%;第2 天血清 PCT 浓度的截断值为1．5 ng·ml－1，其敏感率为74%，特异性为84%;第7天血清PCT浓度的截断值为 0．5 ng·ml－1，其敏感率为 90%，特异性为 88%。如果发病第1天，患者血清PCT浓度大于1 ng·ml－1，则是预后不良的一个强有力的指征;发病第3天，患者PaO2/FiO2小于 210 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)，并且血清 PCT浓度大于 1．5 ng·ml－1，则更强烈地提示预后不佳;发病第7天，如果血清 PCT浓度大于0．5 ng·ml－1，则是预后不良的独立的、最强烈的因素。

2．4 PCT在肺结核以及结核性胸腔积液中的应用

肺结核患者可以产生各种各样的细胞因子，如TNF-α、TGF-β、IL-1β、IL-2、IL-10，而众多炎症因子如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6 以及细菌所产生的脂多糖(LPS)均可以促使循环中PCT的产生，正因为这些促使PCT产生的因素都同时存在于肺结核患者中，Baylan等［9］进行了一项关于血清PCT水平在活动性肺结核中诊断价值的研究。结果表明，未治疗的活动性肺结核患者的血清PCT水平明显高于抗结核治疗组以及正常对照组。但大多数肺结核患者的血清PCT水平均低于一般的截断值(0．5 ng·ml－1)，而抗结核治疗组与正常对照组相比血清PCT上升的水平则没有统计学意义。分别取 0．5、0．2、0．1 ng·ml－1为截断值，活动性肺结核患者血清PCT水平的敏感性分别为41．3%、80%、89．3%，特异性分别为 100%、69．3%、46．7%。因此得出结论，对于活动性肺结核的诊断，由于血清PCT水平的低敏感性，故其不作为一个诊断的有益指标，并且不能取代微生物学、流行病学、临床以及影像学对结核诊断的地位。

近几年Ugajin等［10］新的研究发现:对肺结核的患者来说，并非其所有的血清PCT浓度均明显上升，与社区获得性肺炎组患者血清PCT浓度相比，肺结核患者的血清PCT明显降低(P＜0．000 1)，因此对肺结核与社区获得性肺炎患者的鉴别诊断，血清PCT浓度是一个较有用的生物学标记。

同样对结核性胸膜炎，由于其非特异性的实验室检查及临床表现，诊断亦存在困难。Cakir等［11］对血清PCT水平在结核性胸膜炎诊断中的作用进行了研究，结果表明，结核性胸腔积液组和非结核性胸腔积液组患者血清以及胸腔积液中PCT浓度具有统计学的差异，尽管如此，但都未能达到 0．5 ng·ml－1截断值的水平。对区别结核性及非结核性胸腔积液，血清及胸水 PCT 水平分别取0．081、0．113 ng·ml－1为截断值，其诊断的敏感性及特异性分别为80%和72．2%、90%和66．7%。因此得出结论:由于目前取 0．5 ng·ml－1为PCT浓度的截断值，则PCT浓度不能作为诊断结核性胸膜炎的有益参数。

2．5 PCT在肺部真菌感染中的应用

肺部真菌感染是最常见的深部真菌病，近年来由于广谱抗生素、糖皮质激素、细胞毒药物预计免疫抑制剂的广泛使用，HIV感染及艾滋病的增多，肺部真菌感染有增多趋势。PCT作为细菌感染的标志物已被广泛证实，但其对深部真菌感染的诊断价值却知之甚少。Dornbusch等［12］对PCT是否作为侵袭性真菌感染的标志物进行了相应的研究。研究发现，在侵袭性真菌感染的早期，血清PCT浓度仅在不到一半的深部念珠菌感染患者中升高，并且只在1位侵袭性曲霉菌患者中升高。由于其较低的敏感性及特异性，故血清PCT水平对侵袭性真菌感染的诊断作用不大。另有Beaune等［13］报道了两例骨髓移植后播散性曲霉菌病患者，其血清PCT浓度仅轻度增高，而同时监测的CRP则明显升高，这就进一步说明了血清PCT以及CRP的产生基于不同的控制机理。而Jemil等［14］对侵袭性念珠菌病患者血清PCT水平亦进行了检测，他们对52名入住ICU的患者在第1、3、5天进行血清PCT水平检测，而这52名患者已经被证实或很有可能患有侵袭性念珠菌病。研究结果表明:血清PCT水平，不仅仅在细菌感染的患者中升高，还可以在侵袭性念珠菌病患者中升高，特别是入住ICU的患者。

3 PCT检测的假阳性及假阴性

PCT检测的过程亦存在一定的局限性，即检测的假阳性及假阴性。非细菌感染导致PCT明显升高的情况包括:(1)强烈的应激(如严重的创伤及外科手术)状态下，PCT常出现中等程度的升高［15-16］;在动态复查的过程中，随应激的去除，PCT水平可快速下降。(2)军团菌感染肺炎患者，血清PCT浓度会明显升高，甚至高于一般细菌感染患者［17］。(3)心脏骤停后低体温患者，其PCT浓度的升高不依赖于潜在的感染［18］。以上PCT浓度的升高是非特异性的，不是细菌感染所引起，而是机体炎症反应所致。

假阴性的情况包括:(1)亚急性细菌性心内膜炎患者PCT检测的灵敏度不高，使其PCT浓度维持在较低水平［19］。同样的情况也存在于支原体肺炎患者中［20］。(2)细菌感染的早期患者，血清PCT浓度有可能出现假阴性，但在之后的复查中可见PCT浓度的升高。由此可见，高敏感性的PCT检测方法至关重要，患者细微水平PCT浓度变化的监测，将大大提高治疗的安全性。

4 PCT在肺部感染疾病严重度及预后判断中的应用

目前PCT与全身系统性感染之间的关系已经比较明了，并且PCT在判断下呼吸道感染病因中的应用亦得到证实，但PCT在肺部感染性疾病严重度及预后判断中的应用仍有争议。Mar等［21］作出了一项参照肺炎严重性指数(PSI)分级，来判定血清PCT在社区获得性肺炎病因及预后中作用的研究。结果显示:PSIⅢ～Ⅴ级患者的血清 PCT浓度均值为0．67 ng·ml－1，PSIⅠ ～ Ⅱ级患者的血清 PCT 浓度均值为 0．31 ng·ml－1，产生并发症(包括脓胸、需要机械通气、感染性休克)甚至死亡的社区获得性肺炎患者与没有并发症者相比，血清PCT浓度远远升高。在PSIⅠ～Ⅱ级患者中，典型的细菌感染引起的社区获得性肺炎，其PCT浓度高于其他病因引起的社区获得性肺炎，而其最终死亡或产生并发症的患者，其PCT浓度则无明显差别。在PSIⅢ～Ⅴ级患者中不同病因所引起的社区获得性肺炎，其PCT浓度无明显差别，而死亡及并发症的发生与高水平PCT浓度密切相关。因此得出结论，血清PCT在成人社区获得性肺炎中的作用，依据PSI评分的不同而有差别。在PSI评分较低的患者中，血清PCT主要用来判定感染的病原学，但在PSI评分较高的患者中，PCT是一个预后判断的指标，而不是一个预测病原学的指标。另外德国的一项研究［22］指出，对社区获得性肺炎患者来说，PCT评价严重程度以及判断预后的准确程度与CURB-65相似。美国的一项大样本的调查［23］发现，PSI评分Ⅳ～Ⅴ级及CURB-65 3～5分的高危患者，若PCT水平小于0．1 μg·L－1，则死亡率明显降低。其实仅仅一次的PCT检测是完全不够的，需要反复动态观察PCT的变化，以提高其对预后判断的准确性。如患者的PCT水平居高不下，则出现不良事件的可能性就提高［24］。

5 PCT在抗生素治疗中的指导作用

在呼吸道感染性疾病中，抗生素的持久使用，会导致抗生素的滥用、细菌耐药危险的增加、药物毒副作用的产生，以及医疗资源的大量浪费等一系列不良后果，因此抗生素的合理使用至关重要。但临床医师如果单纯从患者的病史、临床表现、体格检查、实验室检查以及影像学表现，难以比较正确地判断出呼吸道感染的病原学类型以及抗生素治疗的疗程，所以目前迫切需要一种敏感而特异的生物学指标来更好地指导我们合理使用抗生素。目前国外许多学者就PCT作为一种新型的炎性标记物，其在血清中的浓度对抗生素使用的指导作用进行了一系列的研究，并形成了一整套PCT指导抗生素使用的治疗策略(图1)［25］。

图1 PCT指导抗生素使用策略

2004年Christ等［26］首次将此治疗策略应用于临床，进行了一项关于PCT指导治疗策略在减少下呼吸道感染抗生素应用中价值的随机单盲试验(PRORESP)。当 PCT 浓度 ＜0．1 μg·L－1时，被认为细菌感染非常不可能，避免使用抗生素;0．1 μg·L－1≤PCT 浓度 ＜0．25 μg·L－1时，被认为细菌感染不可能，不鼓励应用抗生素;0．25 μg·L－1≤PCT 浓度 ＜ 0．5 μg·L－1时，被认为细菌感染可能，建议应用抗生素;PCT浓度≥0．5 μg·L－1时，被认为细菌感染存在，强烈建议应用抗生素。入选患者随机分为常规抗生素治疗组和PCT指导抗生素治疗组。研究结果表明:与常规抗生素治疗组相比，PCT指导抗生素治疗组使用抗生素患者的比例减少了47%，平均每个患者的抗生素花费减少了52%;两组临床预后指标及长期预后指标相比无统计学差异。

2006年Christ等［27］采取上述PCT指导治疗策略，并于第1、4、6、8天及6周后分别检测 PCT水平，对302例住院社区获得性肺炎患者进行随机研究试验(PROCAP)。结果表明，PCT指导治疗组可以明显缩短抗生素的平均使用时间(5 d vs 12 d)，降低住院期间抗生素使用比例(85%vs 99%)。

2007年Daiana等［28］对208名COPD急性加重期患者进行了随机对照实验，以评价PCT指导治疗组与标准治疗组之间抗生素治疗的有效性和安全性(PROCOLD)，结果表明:PCT指导治疗组抗生素使用比例降低(40%vs 72%)，抗生素暴露相对危险度为0．56(95%CI为0．44～0．55)，并且直到6个月后其抗生素暴露相对危险度(为 0．76，95%CI为 0．64 ～0．92)仍维持持久的减少。14 d内及6个月内FEV1的改善及临床症状的缓解没有明显差别，6个月内急性加重率(0．62 vs 0．64)、再入院率(0．21 vs 0．24)、至下一次急性加重的中位时间［(70．0 ±46．1)d vs(70．4 ±51．9)d］均无明显差别。因此得出结论，PCT指导的COPD急性加重期抗生素治疗与一般标准治疗相比，在减少及控制抗生素使用方面有明显以及持久的优势。

众所周知，大部分下呼吸道感染的抗生素过度使用发生在基层医疗单位。据调查，尽管大部分下呼吸道感染是由病毒所引起，但75%的患者均接受了抗生素治疗，出现这种现象的原因主要是因为下呼吸道细菌感染的症状和体征，包括发热、呼吸困难、咳嗽以及白细胞计数都不具有特征性及可靠性，使下呼吸道病毒感染与细菌感染的鉴别仍较困难。因此PCT指导抗生素治疗策略可以使基层医疗单位的医生提高诊断的准确性并进一步指导治疗。2008年Matthias等［29］对基层医疗单位中458名急性下呼吸道感染患者进行了一项多中心随机对照试验(PARTI)，进一步探讨PCT指导抗感染治疗策略的安全性以及可行性。研究结果表明，PCT指导治疗组抗生素的使用率与常规治疗组相比降低了72%，而并发症的出现率以及28 d的复发率两组之间无明显差别。在此项研究中，PCT的测定均由一家中心实验室完成，可见，一个快速、准确、适宜价位的PCT检测方法，对PCT指导治疗策略在基层医疗单位的广泛应用起到了一个推进的作用。

之前关于PCT指导治疗策略的研究，样本量均较小。2009年Philipp等［30］再次进行了一项多中心随机对照试验(PROHOSP)，纳入了瑞士6家医院总共1 381名下呼吸道感染患者。结果显示:PCT指导治疗组与标准治疗组相比，社区获得性肺炎患者的抗生素使用率下降了32．4%，COPD急性加重期患者下降了50．4%，急性支气管炎患者下降了65%。对COPD急性加重期患者主要通过减少起始抗感染治疗药量，而对社区获得性肺炎患者主要通过减少抗生素使用时间来达到减少抗生素使用的目的。并且PCT指导治疗组的抗生素相关附加损害亦减少了30%，但两组之间疾病复发率、并发症的出现率等均无明显差别。

使用PCT指导抗生素应用的策略是目前一项新的具有说服力的抗生素管理方法，其有效性及安全性方面仍需进一步探讨及优化。另外PCT指导抗生素应用策略的顺利实施，离不开优良的PCT检测方法，故我们仍需进一步寻找快速高效的PCT检测方法，从而使PCT更广泛地应用于临床。尽管PCT的检测不能够替代临床观察对疾病的诊断及治疗所起到的作用，但却是对其的有益补充，以共同促进抗生素的合理使用。

综上所述，就PCT在呼吸系统感染性疾病中的应用，如病原学的诊断、病情严重度的判断、疾病预后的预测以及对抗生素使用的指导性价值已进行了较深入的研究。但我们仍需以谨慎的态度，在临床工作的实践过程中密切结合实际，灵活运用，并不断拓宽视野，使PCT在呼吸系统领域中得到更安全、更广泛、更充分的应用。

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